Hyper-IgE-Syndrome (Übersicht) D82.4

Davis, 1966; Buckley, 1972 

Hyper-IgE-Syndrome bilden eine Gruppe seltener primärer Immundefekte, die durch eine Trias aus atopischer Dermatitis, wiederkehrenden Haut- und Lungeninfektionen sowie erhöhten IgE-Spiegeln gekennzeichnet sind. Das Job-Syndrom – auch als autosomal-dominantes Hyper-IgE-Syndrom bezeichnet – ist auf heterozygote Funktionsverlustmutationen mit dominant-negativer Wirkung im Signaltransduktor und Transkriptionsaktivator 3 (STAT3) zurückzuführen und gilt als Prototyp dieser Erkrankungen. In den letzten zehn Jahren wurden jedoch mehrere weitere genetisch charakterisierte Immundefekte identifiziert, die nun unter den Oberbegriff der Hyper-IgE-Syndrome fallen, darunter autosomal-rezessive Mutationen in den Genen DOCK8, ZNF431 und PGM3 sowie heterozygote Mutationen mit dominant-negativer Wirkung im CARD11-Gen. Darüber hinaus können eine Reihe phänotypisch unterschiedlicher Immundefekte die Hyper-IgE-Syndrome imitieren, was die diagnostische Herausforderung zusätzlich erschwert (Al-Shaikhly T et al. 2019).

 

Das Hyper-IgE-Syndrom besteht aus einer kleinen Gruppe seltener, genetisch heterogener, meist autosomal-rezessiv vererbter Immundefizienz-Syndrome (Multisystemerkrankung) mit folgender klinischen Trias: 

• Atopische Dermatitis 
• Rekurrierende Infekte des oberen und unteren Respirationstraktes (Bronchitiden, eosinophile Lungeninfiltrate, Bronchopneumonien-J18.0)
• exzessive Erhöhung des Serum-IgE und rekurrierende Bluteosinophilie (D72.1). 

Hinzu kommt je nach Genotyp eine Anzahl weiterer klinischer Symptome (Skelettanomalien, einschließlich Kraniosynostose und Skoliose, Kleinwuchs, Hüftluxation, Kraniosynostose, Bronchiektasen, Fingerkontrakturen, Ellenbogenkontrakturen, retinierte Zähne, hoher Gaumen, atopische Dermatitis; Diarrhö, Sprachstörungen)

Selten; bisher sind etwa 300 Fälle in der Literatur beschrieben.

Der Phänotyp "Hyper-IgE-Syndrom" kennzeichnet sich durch einen variablen Gentoyp.

Autosomal dominanter Genotyp:

• Hyper-IgE-Syndrom 1/ AD, HIES1 (147060): STAT3-Gen/autosomal-dominante Variante (JOB-Syndrom), am häufigsten vertreten!

Weitere autosomal - rezessive Varianten:

• Hyper-IgE-Syndrom 2/ AR, HIES2 ((243700): DOCK8-Gen (DOCK8=Dedicator of cytokinesis 8-Proteins
• Hyper-IgE-Syndrom 3/ AR, HIES3 (618282): ZNF431-Gen (ZNF431=Zinkfinger 431-Gen)
• Hyper-IgE-Syndrom 4/ AR, HIES4A/4B (618523): IL6ST-Gen (IL6ST=Interleukin 6 Cytokine Family Signal Transducer)

• Hyper-IgE-Syndrom 5/ AR, HIES5 (618944): IL6R-Gen (IL6R = Interleukin 6-Rezeptor)

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Hyper-IgE-ähnliche Immundefizienzsyndrome mit Mutationen in den Genen (TYK2, PGM3, SPINK5,TGFBR1):

• Immundefizienz 35: TYK2-Gen (Tyrosinkinase Defekt/OMIM:611521)

• Immundefizienz 23: PGM3-Gen (Phosphoglucomutase3-Defekt/OMIM:615816)

• Netherton-Syndrom: SPINK5-Gen (Serine Peptidase Inhibitor Kazal 5/OMIM:256500)

• Loeys-Dietz-Syndrom: TGFBR1-Gen (Transforming Growth Factor Beta Receptor 1“/OMIM 609192). Patienten mit dem Loeys-Dietz-Syndrom, einer komplexen Bindgewebsstörung, entwickeln häufig immunologische Störungen: Nahrungsmittelallergien, Asthma oder Zeichen einer atopischen Dermatitis oder entzündliche Darmerkrankungen. Hierbei ergeben sich Überschneidungen zu dem Hyper-IgE-Syndrom.

Im Säuglingsalter oder frühen Kindesalter auftretend. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen.

Haut: Gesicht, behaarter Kopf, Halsregion.

Schleimhäute: Obere- u. untere Luftwege.

Meist Manifestation als "superinfiziertes atopisches Ekzem" oder  als "Eosinophile pustulöse Follikulitis" (Chamlin SL et al. 2002) , mit rezidivierenden abszedierenden Infektionen der Haut (Gesicht, Halsbereich), der Schleimhäute der oberen (Sinusitis, Otitis media) und unteren bei 40% der Patienten sind eosinophile Lungeninfiltrate nachweisbar/eosinophile Pneumonie) Luftwege sowie Lungenzysten.

Rezidivierende, bakterielle Infektionen mit charakteristischem Verteilungsmuster: Haut (Gesicht, behaarter Kopf, Halsregion), Schleimhäute der oberen Luftwege (Sinusitis, Otitis media) und Lungen (Pneumonie). Erreger ist überwiegend Staphylococcus aureus; aber auch andere grampositive und gramnegative Erreger werden vielfach nachgewiesen. Oft bilden sich Abszesse mit und ohne klinischen Entzündungszeichen (häufig "kalte Abszesse", jedoch nicht obligat).

Gehäuft sind mykotische Infektionen, meist als mukokutane Candidiasis verlaufend, mit schweren Nageldystrophien.

Zahnveränderungen: Persistierende Milchzähne wegen Nichtanlage oder verzögertem Durchbruch, hoher bogenförmiger Gaumen. 

Vereinzelt sind Fälle mit assoziierter Cutis verticis gyrata beschrieben worden. Bekannt sind juvcnile Fälle mit assoziiertem bullösem Pemphigoid (Erbagci Z 2008).    

Meist ist eine exzessive polyklonale IgE-Erhöhung (Werte bis 40.000 IU/ml) im Serum nachweisbar, mit Staphylokokken- und Candida-spezifischem IgE in hohem Titer. Weiterhin kann Eosinophilie in Blut (ca. 90% aller Fälle), Sputum und Eiter vorhanden ein. Die Chemotaxis von neutrophilen Granulozyten ist inkonstant vermindert.

IgE:polyklonale Vermehrung meist > 5000 IU/ml.

RAST: häufig Staphylokokken und Candida-spezifisches IgE.

Blutbild:rezidivierende Eosinophilie.

Bei Infekten häufig fehlender oder geringer Ansteig der  Akutphase-Proteine 

Sputum und Abszess-Ausstrich: Eosinophilie

Lymphozytentransformations-Test:normale Reaktion auf PHA und ConA sowie verminderte Reaktion auf Antigene z.B. Tetanus.

Polygene Atopische Dermatitis; Eosiophilie anderer (z.B. reaktiver) Genese!

• Erhöhte Serum-IgE-Spiegel sind charakteristisch, jedoch nicht spezifisch für allergische Erkrankungen. Die schwere atopische Dermatitis (AD) weist hinsichtlich Ekzemmorphologie, Eosinophilie und erhöhter Serum-IgE-Spiegel Überschneidungen mit Hyper-IgE-Syndromen (HIES) auf. Die Gesamt-IgE-Spiegel im Serum waren bei STAT3-HIES-, DOCK8-HIES- und AD-Patienten gleichermaßen erhöht. Das Verhältnis von Aeroallergen-spezifischem IgE zum Gesamt-IgE war bei AD am höchsten, während DOCK8-HIES-Patienten die höchsten spezifischen Serum-IgE-Werte gegen Nahrungsmittelallergene aufwiesen. Die klinischen Allergiebefunde stimmten mit den spezifischen IgE-Ergebnissen überein. Die Anzahl der Th2-Zellen war bei DOCK8-HIES- und AD-Patienten im Vergleich zu STAT3-HIES-Patienten und Kontrollpersonen signifikant erhöht. AD-Patienten wiesen im Vergleich zu STAT3-HIES-Patienten und Kontrollpersonen signifikant höhere nTreg-Zellzahlen auf. Hohe Th17-Zellzahlen standen im Zusammenhang mit Asthma. Die spezifischen IgE-Werte, die Hautpricktests und die T-Zell-Subpopulationen der STAT3-HIES-Patienten waren mit denen gesunder Probanden vergleichbar, mit Ausnahme der verringerten Th17-Zellzahlen (Boos AC et al. 2014).
• Abzutrennen ist das "Hypereosinophilie-Syndrom" (HES), wird eine heterogene Gruppe seltener Erkrankungen (Hypereosinophilie-Syndrome) zusammengefasst mit folgenden Charakteristika:

  hochgradige, persistierende, Blut- und Knochenmarkseosinophilie/Eosinophilie > 1500/ul im Blut für > 6 Monate/(s.u. Eosinophilie); Schädigungen unterschiedlicher Organe durch Eosinophileninfiltrationen (toixsche Wirkung von Eosinophilenprodukten wie MBP und ECP). Von Seiten der Haut (Hautbeteiligung bis zu 60% der Fälle) ist ein deutlicher, manchmal unerträglicher, permanenter Juckreiz vorhanden, häufig ein indikatives Symptom des Hypereosinophilie-Syndroms. Somit ist der  Dermatologe häufig frühzeitig diagnostisch involviert.  Beginn der Erkrankung ziwschen dem 4 und 6. Lebensjahrzehnt. 

•  

  Polygene Atopische Dermatitis

Todesursache ist meist eine pulmonale Insuffizienz infolge rezidivierender Infektionen der unteren Luftwege (Erreger: Pseudomonas aeruginosa oder Pilzspezies, meist Aspergillusarten). Auch zerebrale mykotische Infekte können eine mögliche Todesursache sein. Maligne Lymphome und systemischer Lupus erythematodes (Einzelfallmitteilungen) können begleitend auftreten.

Polidocanol-Creme R200 gegen den Juckreiz. Bei antimykotischen Infekten lokale Azolderivate wie Ketoconazol (z.B. Nizoral Creme). Hauthygiene und pflegende Cremes mit antiseptischen Zusätzen wie 0,5-2% Clioquinol-Creme (z.B. Linola-Sept, R049 ), um die bakteriellen und antimykotischen Sekundärinfektionen einzudämmen. Externe Glukokortikoide wie 0,1% Triamcinolon-Creme (z.B. Triamgalen, R259 ) sind in ihrer Wirksamkeit umstritten, können aber kurzzeitig versucht werden.

Keine einheitlichen Therapieschemata; die Resultate sind vielfach unbefriedigend, symptomatische Therapie steht im Vordergrund. Den rezidivierenden Infekten angepasste Therapie. Häufig Staphylokokkeninfektionen, deshalb penicillinasefeste Penicilline wie Dicloxacillin (z.B. InfectoStaph) oder Flucloxacillin (z.B. Staphylex Kps.) 2-3 g/Tag in 3 ED. Antihistaminika wie Desloratadin (z.B. Aerius) 1 Tbl./Tag gegen den starken Juckreiz. Ggf. antikoagulatorische Therapie zur Vorbeugung von Thrombembolien. Engmaschige Kontrollen auf bakterielle und mykotische Superinfektionen! Gefahr der pulmonalen Insuffizienz nach rezidivierenden Pneumonien.

Glukokortikoide werden v.a. bei urtikariellen Effloreszenzen und Angioödemen in mittlerer Dosierung angewendet, z.B. Prednisolon 40-60 mg/Tag (z.B. Decortin H Tbl.), langsam ausschleichen, Erhaltungsdosis: 2-10 mg/Tag p.o. Vit. C und Cimetidin (z.B. Tagamet Filmtbl. 2mal 200 g/Tag) sollen die Infekthäufigkeit reduzieren. Einsatz von Isotretinoin soll die Häufigkeit der Staphylokokken-Infektionen vermindern.

Interferone wie Interferon gamma. 0,05 mg/m² KO wurden in Einzelfällen versucht. In schweren Fällen kommen hoch dosierte Glukokortikoide in Kombination mit Zytostatika wie Hydroxycarbamid (z.B. Litalir) 50-80 mg/kg KG/Tag p.o. zum Einsatz. Auch Vincristin (insbes. bei massivem Anstieg der Eosinophilen), Etoposid oder Chlorambucil kommen als Kombinationspartner infrage.

Gammaglobuline oder Plasmapherese können versucht werden.

Langzeitprognose ist unbekannt.

1. Al-Shaikhly T et al. (2019) Hyper IgE syndromes: clinical and molecular characteristics. Immunol Cell Biol 97:368-379.
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3. Boos AC et al. (2014) Atopic dermatitis, STAT3- and DOCK8-hyper-IgE syndromes differ in IgE-based sensitization pattern. Allergy 69:943-953
4. Buckley RM, Wray BB, Belmaker EZ (1972) Extreme hypergammaimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics 49: 59
5. Buckley RH, Becker WG (1978) Abnormalities in the regulation of human IgE synthesis. Immun Rev 41: 288-314
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9. Frey-Jakobs S et al. (2018) ZNF341 Controls STAT3 Expression and Thereby Immunocompetence. Sci Immunol  3(24):1–11.
10. Grimbacher B et al. (1999) Hyper-IgE syndrome with recurrent infections--an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 340: 692-702
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