SPINK5-Gen

SPINK ist das Akronym für „Serine Peptidase Inhibitor Kazal” und umfasst eine auf unterschiedlichen Chromosomen platzierten Genfamilie. Die Mitglieder dieser Genfamilie kodieren für die SPINK-Proteaseinhibitor-Familie des Kazal-Typs (SPINK). Hierbei handelt es sich um Serin-Peptidase-Inhibitoren mit breiter Wirksamkeit. Die SPINK-Proteaseinhibitoren enthalten mindestens eine inhibitorische Kazal-Domäne, die sie an ihr Ziel, die Serin-Proteasen bindet. Dadruch wird deren proteolytische Funktionen gehemmt. Diese regulatorische Hemmfunktion und ihre Feinabstimmung ist für viele Epithelien von fundamentaler Bedeutung.

SPINK5 ist das Akronym für „Serine protease inhibitor Kazal-type 5“. Das humane SPINK5-Gen ist auf Chromosom 5q31-q32 lokalisiert und kodiert für das LEKTI-Protein einem fundamental wichtigem Serin-Protease Inhibitor. LEKTI wird in Epithelien, Thymus, Tonsillen, Nebenschilddrüse und Trachea exprimiert. Weiterhin kann es im Stratum granulosum und im Stratum corneum der Epidermis und sowie in den Hautanhangsgebilden nachgewiesen werden.

Der Protease-Inhibitor LEKTI inhibiert eine Reihe von Serin-Proteasen, wie Plasmin, Trypsin, Subtilisin A, Cathepsin G oder Elastase sowie die epidermale Transglutaminase.

Die durch eine LEKTI-Defizienz verusachte "Hyperaktivität" dieser proteolytischen Enyzme führt zu einer wesentlichen Störung der Funktion der epidermalen Barriere. Dies erfolgt über eine gesteigerte Degradierung von Desmoglein 1 und  einen gesteigerten Abbau von Desmosomen. Klinisch äußert sich dies in einer gestörten Hautbarriere, die das Eindringen von Allergenen in die Haut erleichtert. Auch die besondere Art der Schuppung (korneolytische Schuppung) bei bestimmten Hauterkrankungen (z.B. Netherton-Syndrom) ist auf die erhöhte Aktivität dieser proteolytischen Enyzme zurückzuführen.

Bisher sind 5 Missense-Mutationen im Spink5-Gen (SNP ID:111637,1003180, 1004147, 1004347, 1005258) beschrieben, die alle mit dem klinischen Phänoytyp des Netherton-Syndroms (MIM:256500) assoziiert sind. Hierbei handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte kongenitale Ichthyose, die mit Haarschaftanomalien und Anomalien des Immunsystems einhergeht.

Klinische Merkmale sind: 

• Ichthyosis linearis circumflexa
• eine ichthyosiforme Erythrodermie
• Trichorrhexis invaginata (Bambushaar)
• sowie Zeichen eines atopischen Symptomenkomplexes (s.u. Netherton-Syndrom).

Die hohe postnatale Sterblichkeit ist auf Gedeihstörungen, Infektionen und Dehydrierung zurückzuführen.

Bei der eosinophilen Ösophagitis wird SPINK5 (sowie SPINK7) nur in geringem Umfang exprimiert. Das Fehlen von SPINK7 in den Epithelzellen des Ösophagus scheint beim Menschen zu einer Dysfunktion der epithelialen Barriere  zu führen und ist mit dem Krankheitsbild der „eosinophilen Ösophagitis (EoE) assoziiert (Lyles J et al. 2019).

1. ComèI M (1949) Ichthyosis linearis circumflexa. Dermatologica 978: 133-136
2. Kato A et al. (2003) Association of SPINK5 gene polymorphisms with atopic dermatitis in the Japanese population. Br J Dermatol 148: 665-669
3. Lyles J et al.(2019) Role of genetics, environment, and their interactions in the pathogenesis of eosinophilic esophagitis. Curr Opin Immunol 60:46-53.
4. Mitsudo K et al. (2003) Inhibition of serine proteinases plasmin, trypsin, subtilisin A, cathepsin G, and elastase by LEKTI: a kinetic analysis. Biochemistry 42: 3874-3881
5. Netherton EW (1958) A unique case of trichorrhexis nodosa; bamboo hairs. Arch Dermatol 78: 483-487
6. Salz M (2015) Netherton-Syndrom. Eine neue Mutation führt zum gesamten Spektrum der typischen Merkmale des Netherton-Syndroms. JDDG 13: 691-692  
7. Yerebakan O et al. (2002) Netherton syndrome associated with idiopathic congenital hemihypertrophy. Pediatr Dermatol 19: 345-348