DOCK8-Gen

Das DOCK8-Gen (DOCK8 steht für Dedicator Of Cytokinesis 8) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 9p24.3 lokalisiert ist. Das vom DOCK8-Gen kodierte Protein, ist ein Mitglied der DOCK180-Familie von Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren. Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren interagieren mit Rho-GTPasen und sind Bestandteile intrazellulärer Signalisierungsnetzwerke. Es wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten beschrieben, die für verschiedene Isoformen kodieren.

Der vom DOCK8-Gen kodierte Guaninnukleotid-Austauschfaktor (GEF) aktiviert spezifisch die kleine GTPase CDC42, indem er gebundenes GDP gegen freies GTP austauscht. GEF ist bei Immunantworten erforderlich und zwar für die interstitielle Migration dendritischer Zellen (DC) durch lokale Aktivierung der kleinen GTPase CDC42 die an der T-Zell-Vorderkante platziert ist. Weiterhin ist der Guaninnukleotid-Austauschfaktor an der Zytotoxizität von NK-Zellen beteiligt, indem es die Polarisierung des Mikrotubuli-Organisationszentrums (MTOC) steuert und möglicherweise den CCDC88B-vermittelten lytischen Granulattransport zum MTOC während der Zelltötung reguliert.

Klinik: Mutationen im DOCK8-Gen führen zu der autosomal-rezessiven Form des Hyper-IgE-Syndroms.

Zu den Krankheiten, die mit DOCK8 assoziiert sind, gehören:

• das Hyper-IgE recurrent infection syndrome, autosomal recessive (OMIM: 243700; Minegishi Y et al. 2006; Renner ED et al. 2004)
• und
• die „Autosomal Dominant Non-Syndromic Intellectual Disability“.

Zu den verwandten Signalwegen gehören Faktoren, die an der Entwicklung von Megakaryozyten und der Produktion von Blutplättchen beteiligt sind, sowie die Reaktion auf erhöhtes zytosolisches Ca2+ der Blutplättchen.

In einer größeren Studie an 64 Patienten mit DOCK8-Mangel wiesen diese Patienten mediane IgE-Spiegel von 5201 IE, hohe Eosinophilenzahlen (>800/μl/92 % der Patienten) sowie niedrige IgM-Spiegel (62 %) auf. Lymphopenie 20% (bedingt durch niedrige CD4(+) und CD8(+) T-Zellzahlen).<50% der Patienten zeigte normale spezifische Antikörperreaktionen auf Recall-Antigene. Häufig Infektionen (bakterielle (84 %), virale (78 %) und pilzbedingte (70 %) Infektionen). Weiterhin Hautabszesse (60 %) und Allergien (73 %). Die Mortalität war hoch (34 %) (Engelhardt KR et al. 2015).

1. Engelhardt KR et al. (2015) The extended clinical phenotype of 64 patients with dedicator of cytokinesis 8 deficiency. J Allergy Clin Immunol 136:402-412.
2. Milner JD et al. (2008) Impaired TH17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature 452: 773-776.
3. Minegishi Y et al. (2006) Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity 25: 745-755.
4. Renner ED et al. (2004) Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediat 144: 93-99.