Epidermolysis bullosa, hereditäre (Übersicht) Q81.-

Autoren: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer, Prof. Dr. med. Martina Bacharach-Buhles

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Zuletzt aktualisiert am: 10.08.2022

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Synonym(e)

Bullöse Epidermolysen; EB; EB hereditary; Epidermolysen bullöse hereditäre; Epidermolysis bullosa; Epidermolysis bullosa Erkrankungen; Epidermolysis bullosa Gruppe; Hereditäre Epidermolysen; Hereditäre Epidermolysis bullosa; Inherited epidermolysis bullosa; Stoßblasensucht

Definition

Gruppe seltener erblicher Hauterkrankungen (Genodermatosen), die durch mutationsbedingte Störung der strukturellen und funktionellen Integrität der intraepidermalen Adhäsion bzw. der dermoepidermalen Verankerung durch Hautfragilität und Blasenbildung an Haut und  Schleimhaut gekennzeichnet sind. Die Störungen treten nach geringfügigen mechanischen oder thermischen Traumata auf. Extrakutane Manifestationen und ihre Komplikationen in weiteren Epithel-tragenden Organen machen die hereditären bullösen Epidermolysen zu Multisystemerkrankungen mit teilweise dramatischer Morbidität.  

Die Klassifizierung erfolgt aufgrund genetischer, klinischer, elektronenmikroskopischer, immunhistologischer (immunomapping) sowie molekularbiologischer Kriterien. Nach der Position der Blasenbildung in Bezug auf die dermoepidermale Basalmembran werden die Epidermolysen in 4 Gruppen eingeteilt:

Epidermolytische Blasenbildung:

  • suprabasale  und
  • basale Spaltbildung

Zytolyse der Keratinozyten (Epidermolysis bullosa simplex-Gruppe).

Junktiolytische Blasenbildung: Kontinuitätsverlust im Bereich der Lamina lucida der Basalmembran (Epidermolysis bullosa junctionalis-Gruppe).

Dermolytische Blasenbildung: Spaltbildung unterhalb der Basalmembran (Epidermolysis bullosa dystrophica-Gruppe)

Variable Blasenbildung: Spaltbildung intraepidermal/junktional/dermal (Kindler-Syndrom) 

Während die beiden ersten Formen nicht zur Narbenbildung führen, heilen die Blasen bei letzteren Formen narbig ab.

Einteilung

Epidermolysis bullosa simplex -Gruppe

Epidermolysis bullosa simplex Weber-Cockayne (lokalisiert)  (EBS-WC)

Epidermolysis bullosa simplex Köbner (generalisiert)  (EBS-K)

Epidermolysis bullosa simplex Dowling Meara (herpetiformer Typ) ( EBS-DM)

Seltene Unterformen der  EB simplex- Gruppe 

Epidermolysis bullosa junctionalis-Gruppe (EBJ)

Epidermolysis bullosa junctionalis generalisiert schwer (historisch:Typ Herlitz )(JEB-H)

Epidermolysis bullosa junctionalis generalisiert, intermediär (historisch: JEB-non-Herlitz (JEB nH)

Epidermolysis bullosa junctionalis lokalisiert (historisch: JEB nH)

  • Epidermolysis bullosa junctionalis lokalisiert, akraler Typ
  • Epidermolysis bullosa junctionalis lokalisiert, inverser Typ
  • Laryngo-onycho-kutanes-Syndrom (LOC-Syndrom) 

Weitere seltene Unterformen der junktionalen  EB

Epidermolysis bullosa dystrophica-Gruppe (EBD)

Seltene Unterformen der dystrophischen EB

Kindler-Syndrom 

Vorkommen/Epidemiologie

Inzidenz für die gesamte Erkrankungsgruppe: 2,0/100.000 Lebendgeborenen/Jahr. Die hereditären Epidermolysen zählen zu den seltenen (Orphan Diseases) Erkrankungen.

Ätiopathogenese

Die EB-weist eine große molekulare Heterogenetiät auf. So wurden bisher >1500 Mutationen in 19 Genen beschrieben, die für Komponenten der Keratinfilamente des Zytoskeletts, Adhärenzkontakte, Desmosomen und Hemidesmosomen kodieren.

Die "Indexgene" werden auch in anderen Organen (Gastrointestinaltrakt, Respirations- und Urogentialtrakt) exprimiert.

Das Leitsymptom an allen Epithelien ist die moderate bis extreme Verletzlichkeit mit Ausbildung von Blasen und Folgeerscheinungen wie Erosionen, Krusten, Narben und deren Folgen. Da die entsprechenden Strukturproteine sowohl in der Haut wie auch in Schleimhäuten bzw. in anderen Organen (Muskeln, Lunge, Nieren) exprimiert werden, kommt es bei je nach Genotypus zu extrakutanen Manifestationen. 

Da es sich bei den Epidermolysen meist um polygene und nicht monogene Erkrankungen handelt, zeigt es sich, dass die "krankheitsverursachenden" Mutationen nicht allein das volle klinische Bild erklären können, sondern dass der Phänotyp durch das Zusammenspiel mehrerer Gene sowie durch Umwelteinflüsse zustande kommt. Weiterhin zeigt sich auch bei Mutationen in einem einzigen Gen eine große Variabilität des Phänotyps.

Die primären, strukturell-funktionellen Defekte beeinflussen zudem sekundäre epigenetische Phänomene (Induktion von Entzündungskaskaden, Beeinflussung des Mikromilieus) und damit wiederum den individuellen Phänotyp.    

Epidermolysis bullosa simplex-Gruppe (EBS); häufigster EB-Typ (75% der Fälle). Die gemeinsamen Merkmale der EBS-Subtypen sind:

  • Genetik: Meist autosomal dominanter Erbgang. Missense-Mutationen in den für Keratin 5 bzw. 14 (KRT5; KRT14) bzw. den für Desmoplakin und Plakoplakin kodierenden Genen. Die Bedeutung der unlängst entdeckte Mutation im KLH24-Gen bleibt abzuwarten (HeY 2016). 
  • Histologie: Intraepidermale Blasenbildung durch Zytolyse basaler/suprabasaler  Keratinozyten (epidermolytische Blasenbildung).
  • Antigen-Mapping: Intraepidermale Spaltbildung mit Hemidesmosomenmarker am Blasenboden.
  • Elektronenmikroskopie: Intrazelluläre Zytolyse oberhalb der Hemidesmosomen in den basalen Keratinozyten.
  • Klinik: Abheilung der Blasenbildung ohne Narben. Der in dieser Gruppe auftretende Juckreiz scheint durch das freiwerdende Zytokin "Thymic Stromal Lymphopoietin" ausgelöst zu sein, der auch beim atopischen Ekzem eine pathogenetische Bedeutung hat.

 

Epidermolysis bullosa junctionalis-Gruppe (EBJ). Die gemeinsamen Merkmale der EBJ-Subtypen sind:

  • Genetik: Autosomal rezessiver Erbgang; heterogener genetischer Hintergrund; mindestens 6 Indexgene (Gene die für Laminin, Integrin und Typ-VII-Kollagen kodieren). 
  • Histologie: Blasen in der Lamina lucida der Basalmembran.
  • Antigen-Mapping: Junktionale, suprabasale Blasenbildung mit Hemidesmosomenmarker am Blasendach und Lamina-densa-Markern am Blasenboden.
  • Klinik: Sehr heterogen, spät auftretende, lokalisierte Formen und frühe letale Formen (Typ Herlitz). Heilung ohne Narbenbildung (suprabasale Blase); jedoch entsteht bei längerem Verlauf Hautatrophie.
  • Elektronenmikroskopie: Junktionale Blase, rudimentäre oder fehlende Hemidesmosomen am Blasendach und Blasenboden.

Epidermolysis bullosa dystrophica-Gruppe (EBD). Die gemeinsamen Merkmale der EBD-Subtypen sind:

  • Genetik: Autosomal dominanter oder rezessiver Erbgang; Mutationen im Kollagen-VII-Gen (COL7A1).
  • Histologie: Dermolytische Blasenbildung.
  • Antigen-Mapping: Die Lamina densa Marker finden sich am Blasendach. Die Färbung mit Kollagen VII ist reduziert oder negativ.
  • Klinik: Vernarbungen, Milien, Nagelverlust.
  • Elektronenmikroskopie: Blasenbildung unterhalb der Lamina densa.

Poikilodermatische Kindler-SyndromAls 4. Gruppe der EB wird das autosomal-rezessive Kindler-Syndrom geführt:

  • Die Spaltbildung des Kindler-Syndroms wird als gemischt bezeichnet. Das defekte Protein Kindlin-1 spielt für die Adhäsion von Zellen eine bedeutende Rolle. Akrale Blasenbildung, generalisierte Poikilodermie sowie Photosensitivität sind die dominanten klinischen Symptome.

Differentialdiagnose

Therapie allgemein

Die Behandlung ist insgesamt unbefriedigend und überwiegend symptomatisch. Genetische Beratung erkrankter Familien, ggf. Möglichkeiten zur pränatalen Diagnostik nutzen.

Bei dystrophischen Formen sind physiotherapeutische Maßnahmen zur Vorsorge von Kontrakturen wichtig und ggf. operative Eingriffe notwendig, insbes. um die Funktion der Hände zu verbessern.

Insgesamt gilt: Die Aggressivität der Behandlung sollte der Ausprägung des Krankheitsbildes entsprechen. Bei den nichtdystrophen Epidermolysen steht die Verhinderung von Sekundärinfektionen im Vordergrund, bei dystrophen Veränderungen die Erhaltung einer möglichst hohen Lebensqualität, also Vermeidung von Folgeschäden (z.B. Vernarbungen, Narbenkontrakturen im Bereich der Augen, Schleimhäute und Ösophagus, Anämie und Vitamin-Mangel aufgrund eingeschränkter Ernährung, Hautkarzinome, Sekundärinfektionen). Die Patienten können u.a. wegen schmerzhafter Beteiligung der Schleimhaut Schwierigkeiten mit der Nahrungsaufnahme haben. Deshalb auf Ernährung mit ausreichend Vitaminen und Mineralstoffen achten, ggf. passierte Kost, ggf. Ernährungsplan.

Weiterhin zu beachten: Weiche, nicht reibende Kleidung tragen, Vermeiden rauer Nähte, ggf. Tragen der Kleidungsstücke auf links oder Umnähen der Nähte. Entsprechend gepolsterte Unterlagen, ggf. Gelunterlage oder Luftkissenbett. Reinigende, ggf. desinfizierende Bäder bei Erosionen, sterile Verbände. Bei ausgedehnten Erosionen Verband mit Hydrogel (z.B. Intrasite) oder Hydrokolloidfolien (z.B. Varihesive E). Bei Kindern gepolsterte Möbel und Fußböden.

Externe Therapie

Im Vordergrund steht die Vermeidung von mechanischen Reizen und Irritationen sowie die Überwachung und Behandlung von Sekundärinfektionen. Abtrocknende und antiseptisch wirkende Lösungen wie Chinolinol-Lösung (z.B. Chinosol 1:1000), R042 oder Kaliumpermanganat-Lösung (hellrosa), ggf. Polihexanid (Serasept, Prontoderm). Ggf. Wundbehandlung, s. dort. Ausreichend Flüssigkeitsersatz. Steriles Aufstechen und Entleeren der Blasen verhindert deren Ausdehnung und wirkt druckentlastend. Das Blasendach sollte als Infektionsschutz belassen werden. Externe Glukokortikoide wie 0,1% Triamcinolon-Creme (z.B. Triamgalen) nur bei Ekzematisierung und Juckreiz. Allgemeine Pflege der Haut (z.B. mit Ungt. emulsif. aq. oder 2% Harnstoff-Creme).

 

Am 24.06.2022 erteilt der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dem Birkenrindenextrakt Filsuvez® die Zulassung zur Behandlung von oberflächlichen Wunden im Zusammenhang mit dystropher und junktionaler Epidermolysis bullosa.

Interne Therapie

S.u. der jeweiligen Form. Bei Sekundärinfektionen Breitbandantibiose, sobald möglich nach Antibiogramm.

Tabellen

                                                               Einteilung der hereditären bullösen Epidermolysen (EB) modifiziert n. Schumann 

Krankheitsbild

OMIM

Gen (e)/Protein(e)

Genlokus
                                                                                      EBsimplex-Subtypen mit suprabasaler Spaltbildung 
Akrales Peeling-Skin-Syndrom 270300 TGM5 (Transglutmainase5) 15q15.2
Ektodermale Dysplasie-Hautfragilitätssyndrom 604536 PKP1 (Plakophilin) 1q31.2
Hautfragilitätssyndrom mit Wollhaaren und Palmoplantarkeratosen 607655 DSP/JUP (Desmoplakin/Plakoglobulin) 6p24.3/17q21.2
Akantholytische Epidermolysis bullosa 609638 DSP/JUP (Desmoplakin/Plakoglobulin) 6p24.3/17q21.2
                                                           EBsimplex-Subtypen mit basaler Spaltbildung (autosomal-dominant) 

Epidermolysis bullosa simplex, generalisiert (Typ Köbner) 

131900

KRT 5 (Keratin 5); KRT14 (Keratin 14)

12q13/17q21.2

Epidermolysis bullosa simplex, lokalisiert  (Typ Weber-Cockayne) 

131800

KRT5 (Keratin 5); KRT14 (Keratin 14)

12q13.13/17q21.2
Epidermolysis bullosa simplex, lokalisiert  (Typ Weber-Cockayne)  131800 ITGB4/Beta4-Integrin 17q25.1

Epidermolysis bullosa simplex, Dowling-Meara (EBS-DM)

131760

KRT14 (Keratin 14)

17q21.2

Epidermolysis bullosa simplex Typ Ogna (Gedde-Dahl)

131950

PLEC (Plectin 1)

824.3

Epidermolysis bullosa simplex mit mottled pigmentation 

131960

KRT5 (Keratin 5)

12.q13
Epidermolysis bullosa simplex mit Mutationen in KLHL24 617294 KLHL24 (Kelch like protein member 24) 3q27.1
                                                              EBsimplex-Subtypen mit basaler Spaltbildung (autosomal-rezessiv) 
Epidermolysis bullosa simplex mit Muskeldystrophie und Mutation in PLEC  226670 PLEC (Plectin) 8q24.3
Epidermolysis bullosa simplex mit Pylorusatresie und Mutation in PLEC  612138 PLEC (Plectin) 8q24.3
 Epidermolysis bullosa simplex mit Mutation in PLEC Isoform 1a     - PLEC (Plectin-Isoform 1a (P1a)   

Epidermolysis bullosa simplex, generalisiert, intermediär oder schwer, autosomal rezessiv mit Mutation in KRT14

601001 KRT14(Keratin 14)

17q21.2

Epidermolysis bullosa simplex, basale, autosomal rezessiv, mit Mutation in DST

615425 DST (BP230) 6p12.1
Epidermolysis bullosa simplex, basale, autosomal rezessiv, mit Mutation in EXPH5 615028 EXPH5 (Exophilin)  11q22.3
                                                                                                     EBjunctionalis-Subtypen

Epidermolysis bullosa junctionalis, generalisiert schwer (historisch: Typ Herlitz) 

226700

LAMA3,LAMB3,LAMC2 (Laminine alpha3, beta3, gamma2)

18q11.2/1q23.2/1q25.3   

Epidermolysis bullosa junctionalis generalisiert intermediär (historisch: Typ non-Herlitz)   

226650

LAMA3/LAMB3/LAMC2 (Laminine)/ COL17A1 (KollagenXVII)

18q11.2/1q23.2/1q25.3/1q24.3-q25.1
Epidermolysis bullosa junctionalis lokalisiert mit den Unterformen: lokalisiert akral, lokalisiert invers, LOC-Syndrom.

245560

LAMA3/LAMB3/LAMC2 (Laminine) / COL17A1 (KollagenXVII)/ITGB4 (Integrin beta4)

18q11.2/1q23.2/1q25.3/1q24.3-q25.1/17q25.4

Laryngo-Onycho-kutanes-Syndrom (LOC-Syndrom)

245560 LAMA3/LAMB3/LAMC2 (Laminine) 18q11.2

Epidermolysis bullosa junctionalis mit Pylorusatresie (JEB-PA)

226730

ITGA6, ITGB4 (alpha6 Integrin, beta4Integrin)

2q31.1/17q25.4
Epidermolysis bullosa junctionalis mit Lungen und Nierenbeteiligung 614748 ITGA3 (Inteegrin alpha3) 17q21.33

Epidermolysis bullosa junctionalis mit Hypakusis

226730

ITGA6 (alpha6 Integrin), ITGB4 (beta4-Integrin)  

2q31.1/17q11-qter
                                                                                          Epidermolyis bullosa dystrophica rezessiv

Epidermolysis bullosa dystrophica rezessiv, schwer generalisiert (historisch: Typ Hallopeau-Siemens) 

226600

COL7A1 (KollagenVII)

3p21.31

Epidermolysis bullosa dystrophica rezessiv, generalisiert intermediär (historisch: RDEB non-Hallopeau-Siemens)

226650

COL7A1 (KollagenVII)

3p21.31

Epidermolysis bullosa dystrophica inversa 

226600 COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31

Epidermolysis bullosa dystrophica, prätibial 

131850 COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31

Epidermolysis bullosa dystrophica,  pruriginös 

604129 COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31
Bullöse Dermolyse des Neugeborenen 131705 COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31
                                                                                        Epidermolyis bullosa dystrophica dominant
Epidermolysis bullosa dystrophica dominant, generalisiert    COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31
Epidermolysis bullosa dystrophica albopapuloidea (historisch Typ Pasini) 131750) COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31

Epidermolysis bullosa dystrophica, dominant, akral

131750 COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31

Epidermolysis bullosa dystrophica, rezessiv mit kongenitalem Fehlen der Haut und Nageldystrophie  (s.u. dem dominanten Phänotyp)

132000 COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31

Epidermolysis bullosa dystrophica “nails only” (Isolierte Zehennageldystrophie) 

607523 COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31

Bullöse Dermolyse des Neugeborenen, dominant 

131705 COL7A1 (KollagenVII) 3p21.31
                                                                                                                      Kindler Syndrom
Kindler-Syndrom 173650 FERMT1 (Kindlin-1) 20p12.3
                                                                                                           

 

Hinweis(e)

 Merke! Seit 2003 besteht an der Universitäts-Hautklinik Freiburg ein vom BMBF und von der DEBRA International-Stiftung unterstütztes Epidermolysis bullosa-Zentrum. Dieses umfasst sowohl die klinische Betreuung von Patienten mit Epidermolysis bullosa als auch morphologische und molekulare Diagnostik sowie die Bearbeitung wissenschaftlicher Fragestellungen der hereditären Hautkrankheiten. Patienten können unter der nachstehenden Anschrift gemeldet werden.

Das Zentrum fungiert auch als Koordinationsstelle des nationalen Kompetenznetzwerkes Epidermolysis bullosa.

Literatur
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Zuletzt aktualisiert am: 10.08.2022