Vitamin D

Der Begriff Vitamin D (vulgo: "Sonnenvitamin") ist als Sammelbezeichnung für eine Gruppe fettlöslicher Vitamine zu verstehen, die u. a. den Calcium- und Phosphathaushalt regulieren. Alle steroidähnlichen Vertreter der Vitamin-D-Gruppe (Vitamin D₁, Vitamin D₂, Vitamin D₃)  gehören zu den Secosteroiden und unterscheiden sich lediglich durch ihre Seitenketten (s. Formeln d. Vitamine D_2/3). Sie entstehen im Organismus aus ungesättigten Sterolen, den verschiedenen Vitamin-D-Vorstufen (D-Provitamine). Vitamin D besitzt komplexe hormonartige Wirkungen ("Vitamin-D-Hormon") mit Einfluss auf die Muskelkraft, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutdruck und Diabetes mellitus sowie weiterhin immunregulatorische Eigenschaften.

Die einzelnen Vertreter der Vitamin-D-Gruppe sind in der Nahrung nur in minimalen Mengen vorhanden. Hingegen sind ihre Vorstufen, die D-Provitamine, im Tier- und Pflanzenreich reichlich vertreten.

"Das" Vitamin D₁ ist historisch vielmehr ein Reaktionsgemisch aus Ergocalciferol und dem biologisch inaktiven Lumisterol, das bei der UV-Bestrahlung von Ergosterol entsteht.

Vitamin D₂ (Ergocalciferol) kann, vornehmlich in Pilzen und Hefen, durch UV-Bestrahlung von Ergosterol gebildet werden; dieses kommt - seltener - auch in anderen eukaryotischen Mikroorganismen vor.

Vitamin D₃ entsteht aus dem v. a. in tierischen Geweben vorkommenden Provitamin D₃ (7-Dehydrocholesterol). 7-Dehydrocholesterol ist der wichtigste Vertreter der Provitamine D. Unter UV-Bestrahlung entsteht dann 1,25(OH)₂D₃, das Cholecalciferol. 7-Dehydrocholesterol kann aber auch renal vom Organismus selbst hergestellt werden. Beide D-Vitamine unterliegen somit dem selben Stoffwechselgang; sie sind gegenseitig austauschbar.

Die Haut, speziell die Epidermis, spielt bei der Vitamin-D- Synthese im Organismus eine entscheidende Rolle. Da UV-Strahlen die photosensiblen und photoreaktiven Provitamine in stoffwechselaktive Verbindungen (D-Vitamine) überführen, speichert der Organismus die Provitamine in den Epithelzellen, da UVB-Strahlen (UV-Spektrum: 290–320 nm) nur dort wirksam sind. Somit werden die größten Konzentrationen an Provitamin D₃ in der Epidermis und dort im Stratum spinosum und im Stratum basale nachgewiesen. Diese werden im Blut an das Vitamin-D₃-bindende-Protein (DBP, Transcalciferin) gebunden und zur Leber abtransportiert. Das Vitamin D₃ nimmt die weitaus wichtigste Rolle der D-Vitamine ein.

Bildung von 1,25(OH)₂D₃ (Calcitriol): Cholecalciferol selbst ist funktionell inaktiv und wird erst in einem weiteren enzymatischen Schritt in der Leber zu 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol) bzw. weiter in der Niere durch die 1α-Hydroxylase zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) hydroxyliert. Calcidiol ist die im Blut zirkulierende Form (und Hauptindikator des Vitamin-D-Status im Körper). Dieses Derivat ist als Prähormon bzw. als Vorstufe noch weitgehend inaktiv. Erst die o. g. zweite Hydroxylierung führt zu dem hochwirksamen 1,25(OH)₂D₃ (s. a. Bedeutung von extern angewandtem Calcitriol in der Psoriasistherapie), der eigentlichen hormonell aktiven Form des Vitamin D im menschlichen Organismus (Vitamn-D-Hormon). Reguliert wird dieser enzymatische Schritt u. a. durch Calcium, Phosphat und FGF23. Ein niedriger Phosphatspiegel fördert die Calcitriolbildung, ein hoher Phosphatspiegel hemmt sie. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz ist die Calcitriolsynthese deutlich eingeschränkt. Calcitriol wird durch die 24-Hydroxylase zur wasserlöslichen Calcitroinsäure abgebaut und über die Galle ausgeschieden.

Extrarenales Calcitriol: Calcitriol wird auch extrarenal in Keratinozyten, Monozyten, T- und B-Lymphozyten und Langerhans-Zellen gebildet. Dieses extrarenal gebildetete Calcitriol wird jedoch nicht ins Blut abgegeben, sondern reguliert ortsständig, teilweise auch gewebespezifisch, unterschiedliche Zellfunktionen wie Proliferation, Differenzierung, Angiogenese und Apoptose (Reichrath J et al. 2018).

Calcitriol-Wirkung: Calcitriol wirkt wie ein Steroidhormon. So hemmt es reziprok das Enzym 1α-Hydroxylase, wodurch die Calcitriolbildung bedarfsgerecht gesteuert wird. Es bindet an einen intrazellulären Vitamin-D-Rezeptor (VDR). Dieser Rezeptor trägt die systematische Bezeichnung NR1I1 (NR = nuclear receptor, Subfamilie1, Gruppe I, für member 1; s. u. Kernrezeptoren) und gehört zu der Superfamilie der nukleären Transkriptionsfaktoren (Kernrezeptoren) und hier zur Subfamilie 1 (Thyroidhormonrezeptor-Ähnliche). Das kodierende Gen für VDR liegt beim Menschen auf dem Chromosom 12, Genlocus q13.11.

VDRs finden sich in fast allen Zellen des Körpers, jedoch in unterschiedlicher Verteilung und Dichte. So exprimieren dendritische Zellen, Makrophagen, T- und B-Zellen den Vitamin D-Rezeptor und die 1α-Hydroxylase (CYP27B1).

Von den natürlichen Liganden des VDR ist das Calcitriol, der Ligand mit der weitaus höchsten Bindungsaffinität. So bindet Calcitriol 100–1000 mal stärker an den VDR als 25(OH)D₃ oder 24,25(OH)₂D₃. Der über die Ligandenbindung aktivierte Vitamin-D-Rezeptor wird in den Zellkern geschleust und bindet als Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor alpha (RXR alpha) an seine responsiven Elemente in der DNA. Er verändert die Transkription verschiedener Gene mit entsprechenden biologischen Wirkungen. So reguliert der aktivierte Vitamin-D-Rezeptor multiple Zelleffekte wie Proliferation, Apoptose, Migration, Invasion, und Differenzierung.

Calcitriol und Regulation der Kalziumhomöostase: Die am besten bekannte Funktion von 1,25(OH)₂D₃ ist seine zentrale Rolle bei der Regulation der Kalziumhomöostase und des Knochenstoffwechsels („kalzämische Effekte“). Das Ziel ist primär die Gewährleistung eines in engen Grenzen stabil gehaltenen Plasma-Calcium-Spiegels sowie, zusammen mit PTH, die Bereitstellung von Calcium für die Knochenmineralisation. Hierbei spielen der Dünndarm als Ort der enteralen Calcium- und Phosphorabsorption, die Nieren als Orte der renalen Calcium- und Phosphorexkretion bzw. Reabsorption, die 1,25(OH)₂D₃-Biosynthese sowie die Nebenschilddrüse als Bildungsort des (neben 1,25(OH)₂D₃ wichtigsten) regulatorischen Hormons PTH eine entscheidende Rolle. Calcitriol hemmt wiederum reziprok die Parathormon-Ausschüttung in den Nebenschilddrüsen. Indirekt beeinflussen u. a. Östrogene, Glukokortikoide, Calcitonin, Somatotropin und Prolaktin seine Bildung. Glukokortikoide hemmen die Calcitriol-Bildung (möglicher Vitamin-D-Mangel unter systemischer Kortikoidtherapie; ggf. Substitution).

Vitamin-D₃-Funktion in Lymphozyten: Neben der klassischen Rolle des Vitamin-D₃-endokrinen Systems sind auch "nicht-klassische" Funktionen von Vitamin D₃ nachweisbar. So wird ein Zusammenhang zwischen Vitamin-D₃-Mangel und einer erhöhten Prävalenz von immunologischen Störungen, ferner von malignen Prozessen sowie von Stoffwechsel- und Herz-Kreislauferkrankungen diskutiert (Geldmeyer-Hilt K et al. 2011).

Die VDR-Aktivierung durch seinen natürlichen Liganden Calcitriol induziert bei Monozyten und Makrophagen antimikrobielle Proteine wie Cathelicidin (LL-37) oder β-Defensin (DEFB4). Die Induktion des β-Defensins ist NF-κB- und IL-1β-abhängig (Doss M et al. 2010). Calcitriol hemmt weiterhin die Expression von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α, IL-6 und IL-12 in Monozyten (Zhang Y et al. (2012). Weiterhin moduliert Calcitriol die Funktion des adaptiven Immunsystems, so die TCR-abhängige Aktivierung und Differenzierung naiver T-Zellen sowie die T-Zell-Proliferation (Hemmung) und fördert die Bildung von regulatorischen CD4+ und CD25+ T-Zellen. Calcitriol hemmt sowohl die B-Zell-Proliferation als auch die Plasmazelldifferenzierung. Zusätzlich hemmt Calcitriol die IgE-Sekretion. Aktivierte T- und B-Lymphozyten exprimieren das Enzym CYP27B1, das die Synthese der aktiven Form von Vitamin D₃, Calcitriol, aus seiner Vorläuferform, 25(OH)D (Calcidiol), katalysiert. Daher kann die endogene Calcitriol-Synthese auch (nicht genomisch) autokrin stattfinden.

UV-induzierte Bildung von 1,25(OH)₂D₃: Wird die Haut eines hellhäutigen nicht UV-vorbestrahlten hellhäutigen Kaukasiers ganzkörperbestrahlt, so produziert sie innerhalb von 24 Stunden 10.000 bis 20.000 IE (250 µg bis 500 µg) Vitamin D₃. Eine für einen Tag ausreichende Vitamin-D₃-Bildung der Haut ist nach einer 15-minütigen Sonnenexposition von Gesicht, Händen und Unterarmen erreicht! Bei dunkelhäutigen Menschen verringert der hohe Gehalt an Melanin in der Haut eine erfolgreiche Vitamin-D-Produktion. In nördlichen Breitengraden leiden daher Migranten dunklen Hauttyps nicht ganz selten an einem niedrigen Vitamin-D₃-Spiegel (Powe CE et al. 2013).
Das durch die Nahrung zugeführte bzw. das in der Haut gebildete Vitamin D₃ wird im Blut an das Vitamin-D₃-bindende-Protein (DBP, Transcalciferin) gebunden und zur Leber abtransportiert.

Calcitriol fördert über die Induktion des Calcium-bindenden Proteins in den Mukosazellen des Dünndarms die enterale Resorption von Calcium und Phosphat und senkt die renale Calcium- und Phosphatausscheidung; die Knochenmineralisation wird so gefördert. Calcitriol hemmt reziprok die Parathormon-Ausschüttung in den Nebenschilddrüsen.

Calcitriol hemmt reziprok das Enzym 1α-Hydroxylase. Diese bedarfsgerechte Steuerung der Calcitriolbildung begründet, warum dem Calcitriol ein "Hormonstatus" zuerkannt wird .

Die Substanz bindet als Steroidhormon an einen intrazellulären Vitamin-D-Rezeptor (VDR). Es kann so in den Zellkern geschleust werden. Dort bindet der Vitamin-D-Rezeptor-Komplex an die DNA und verändert die Transkription verschiedener Gene mit entsprechenden biologischen Wirkungen. Es konnte festgestellt werden, dass Vitamin D die Induktion von Cathelicidin aus Monozyten verbessert. Weiterhin wird die Bildung von Defensinen stimuliert. 

Abbau des Calcitriols: Calcitriol wird durch die 24-Hydroxylase zur wasserlöslichen Calcitroinsäure abgebaut und über die Galle ausgeschieden.

Rachitis und Osteomalazie: Als Rachitis und Osteomalazie werden Vitamin-D-Mangelsyndrome bei heranwachsenden bzw. adulten Individuen bezeichnet. Sie entstehen entweder durch eine mangelnde Aufnahme bzw. Eigensynthese von Vitamin D, durch Störungen im Vitamin-D-Metabolismus, oder durch Funktionsstörungen im Bereich des Rezeptors oder der Transaktivierung. Fehlt 1,25(OH)₂D₃ (Calcitriol), führt dieser Mangel immer zu einer Hypokalzämie, weil die enterale Aufnahme und die renale Rückresorption von Calcium eingeschränkt sind. Dies löst wiederum eine verstärkte PTH-Sekretion aus. Es kommt zu gravierenden Störungen des Knochenstoffwechsels: zum einen durch den Kalziummangel (bzw. das Missverhältnis von Calcium und Phosphat im Plasma) und die daraus resultierende verringerte Mineralisierung der Knochenmatrix; zum anderen durch die fehlregulierte Matrixsynthese und die PTH-induzierte erhöhte Knochenabbaurate. Die Folge ist eine mechanische Instabilität des Knochens, die vor allem am wachsenden Skelett zu schweren klinischen Symptomen wie Wachstumsretardierung, Deformationen vor allem der langen Röhrenknochen und überschießender Matrixproduktion an den Epiphysenfugen führt, begleitet von Knochenschmerzen, Hypokalzämie und -phosphatämie sowie sekundärem (reaktivem) Hyperparathyreoidismus. Im adulten Organismus finden sich vor allem eine erhöhte Frakturanfälligkeit und eine röntgenologisch nachweisbare Verringerung der Knochenmineraldichte.
Granulomatöse Erkrankungen: Patienten mit Tuberkulose, Sarkoidose und anderen granulomatösen Erkrankungen produzieren in Makrophagen vermehrt 1,25(OH)₂D₃. Dadurch kann es zu einer Vitamin-D-Hypervitaminose mit konsekutiver Hyperkalzämie (E83.58) kommen (Baughman RP et al. 2017).

Vitamin D₃ bei atopischen Erkrankungen: Vitamin D₃ fördert immunologische Toleranz in den meisten Immunzellen, die mit Asthma in Verbindung stehen. So hemmt das Vitamin D₃ die Produktion von IgE in B-Zellen sowie die Reifung und Differenzierung von Mastzellen. Bei dendritischen Zellen induziert es einen tolerogenen Phänotyp und generiert CD4+ CD25+ T-Zellen mit regulatorischen Eigenschaften. In einem Mausmodell des allergischen Asthma reduziert eine Vitamin D₃-Applikation die Infiltrierung von Eosinophilen und die Menge der Th2-Zytokine in bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit (BALF) in Ovalbumin-sensibilisierten Mäusen. Es konnte gezeigt werden, dass der Serum-25(OH)-Vitamin-D3-Spiegel mit dem Gesamt-IgE, aber auch mit der Frequenz von Eosinophilen im peripheren Blut invers korreliert. Eine Erhöhung um 10 ng/ml (25 nmol/L) 25(OH)-Vitamin-D3 im Serum führt zu einem Rückgang von 25 I.U./ml im Gesamt-IgE und von 29 in Eosinophilen pro mm³  im peripheren Blut. Weiterhin zeigt sich in Studien, dass der Vitamin D3-Status negativ mit dem Gesamt-IgE sowie der Anzahl zirkulierender Eosinophiler, Basophiler und Neutrophiler assoziiert war (Hollams EM et al. 2011; Black PN et al. 2005).

Asthma bronchiale: Es konnte gezeigt werden, dass die Vitamin D₃-Aufahme bei Asthma-Patienten mit Glukokortikoidresistenz zu einem verbesserten Ansprechen auf Dexamethason sowie einer Induktion von IL-10 in CD4+ regulatorischen T-Zellen führt (Searing DA et al. 2010; Sutherland E R et al. 2010). Offenbar scheint auch eine Vitamin D₃-Supplementierung bei Kindern mit Asthma das Risiko für wiederkehrende Infektionen der Atemwege und die Häufigkeit von Asthmaanfällen zu reduzieren (Majak P et al. 2011). Einen weiteren Zusammenhang zwischen Vitamin D₃-Stoffwechsel und der Entstehung von Asthma belegen verschiedene VDR-Polymorphismen, die mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Typ-I-Asthma bronchiale assoziiert sind.

Atopische Dermatitis: In vielen Publikationen wurden die Rolle und die möglichen positiven Auswirkungen des Vitamin D₃ auf die atopische Dermatitis (AD) diskutiert.

Psoriasis: Die positiven Effekte von Calcitriol auf die Psoriasis sind gut bekannt. Es wurde gezeigt, dass die biologisch aktive Form von Vitamin D₃ die Differenzierung der Keratinozyten fördert und eine stimulierende oder auch inhibitorische Wirkung auf das Keratinozytenwachstum in Abhängigkeit von den Calcitriol-Konzentrationen hat. Calcitriol induziert die Synthese von Wachstumsfaktoren aus der PDGF-Familie (platelet derived growth factor) und fördert dadurch die Wundheilung. Außerdem, verstärkt Calcitriol die TNF-α-abhängige Keratinozyten-Differenzierung, vermindert die Synthese von IL-1α, IL-6, CCL5-Chemokin (RANTES) und verringert die Entzündung in epidermalen Keratinozyten (Fukuoka M et al. 1998). 

Vitamin D und Autoimmunerkrankungen: Verschiedene Immunzellen, so etwa dendritische Zellen, Makrophagen, T- und B-Zellen, exprimieren den Vitamin D-Rezeptor und die 1α-Hydroxylase (CYP27B1). Weiterhin wurde über Assoziationen von Vitamin D-Defizienz mit verschiedenen autoimmunologischen Erkrankungen, z. B. rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und Multipler Sklerose berichtet (Ao T et al. 2017; Langer-Gould A et al. 2018). So zeigten verschiedene Studien eine negative Korrelation zwischen Serum-25(OH)-Vitamin D3-Konzentrationen und dem MS-Risiko. Zudem waren die meisten bisher untersuchten MS-Patienten Vitamin D₃-defizient. Eine Supplementierung der MS-Patienten mit hochdosiertem 1,25(OH)₂D₃ resultierte in einer Erhöhung der Frequenzen von IL-10+, sowie einer Minderung der Ratio von IFN+/IL-4+ T-Zellen. Gesichert ist weiterhin eine Assoziation zwischen einem niedrigen Serum-25(OH) Vitamin D₃-Status und dem Auftreten von Typ-I-Diabetes (Svoren BM et al. 2009). Bei der rheumatoiden Arthritis konnte eine negative Korrelation zwischen den Serum-25(OH) Vitamin D₃-Konzentrationen und der Krankheitsaktivität beobachtet werden.

Vitamin D und Alter: Im Alter sinkt der 7-Dehydrocholesterolgehalt der Epidermis kontinuierlich ab. Ferner nimmt beim Menschen im Alter auch die Fähigkeit der Haut, Vitamin D3 zu bilden ab (im Vergleich zu einem 20-jährigen Menschen etwa um den Faktor 3). Bei gleichzeitig geringer UV-Exposition können sich Indikationen für eine Vitamin-D-Substitution ergeben.

Sonstiges: Vitamin D wird häufig als "Allzweckwaffe" gegen Depressionen, Krebs, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen kommuniziert. So finden sich Vitamin D-Supplemente in großer Zahl in Supermarkt- und Drogerieregalen. Ein relevanter Vitamin D-Mangel (< 12,5 ng/ml) ist einer RKI-Statistik zufolge jedoch eher selten, denn der gesunde Organismus ist in der Lage, Vitamin D ausreichend zu speichern.
 

Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) hat bei fehlender endogener Synthese Richtwerte für die zu supplementierende Vitamin-D-Dosis angegeben. Sie empfiehlt für Säuglinge im ersten Lebensjahr täglich 10 µg, für Kleinkinder und Erwachsene 20 µg (800 IE) Vitamin D₃.

Überdosierungen von Vitamin D führen zu einer Hypervitaminose mit gestörtem Calcium-und Phosphatstoffwechsel und einem Entzug von Calcium aus dem Knochen. Dieses wird in Gefäßen und in der Niere abgelagert.

Der internationale Vitamin D-Standard ist eine 0,01 %ige Lösung von bestrahltem Ergosterol in Olivenöl. Eine IE entspricht derjenigen Menge Vitamin, die die antirachitische Kraft von 1 mg dieser Standardlösung hat (= 0,025 μg reines kristallines Vitamin D₃); 1 mg reines Vitamin D₃ entspricht 40.000 IE.

Vitamin D₃-Supplementierung während der Schwangerschaft, aber auch in der frühen Kindheit, verringert das Risiko für das Auftreten eines Diabetes mellitus Typ I. Allerdings zeigten Vitamin D₃-Supplementierungsstudien bei Patienten mit bereits bestehendem Typ I Diabetes widersprüchliche Ergebnisse.

Weiteres zur Bildung von Cholecalciferol (Vitamin D₃) in der Haut unter UV-Einfluss: Der Vorgang der UV-induzierten Bildung des D-Vitamins ist auch experimentell darstellbar. Dies lässt sich am Beispiel des 7-Dehydrocholesterol zeigen. Wird 7-Dehydrocholesterol natürlicher Sonnenbestrahlung ausgesetzt, so werden nach wenigen Minuten etwa 20 % desselben zu 1,25(OH)-D₃ (Cholecalciferol) umgewandelt. Bei weiterer Bestrahlung bleibt in diesem experimentellen Ansatz die Konzentration des Cholecalciferols konstant. Cholecalciferol selbst ist ebenfalls photolabil und wird durch eine weitere UV-B-Bestrahlung zu physiologisch inaktiven Produkten (Lumisterol und zu Tachysterol) abgebaut. Verwendet man als Bestrahlungsquelle eine Schmalspektrum-UV-B-Lichtquelle (UV-Spektrum: 290 bis 300 nm), so werden sogar 65 % des ursprünglichen 7-Dehydrocholesterols in Cholecalciferol umgewandelt.

Sonstige wirksame Vitamin D₃-Derivate: Im menschlichen Körper werden nicht nur das eigentlich wirksame 1,25(OH)₂D₃ (Calcitriol) und dessen bekannte Derivate produziert, sondern auch eine Reihe weiterer, über die Cytochrom P450-Familie vermittelter, hydroxylierter Vitamin-D₃- und -D₂- Verbindungen. Sie entstehen durch Anlagerungen an der Seitenkette des originären Substanzgerüstes. Diese Derivate interagieren mit unterschiedlichen Affinitäten nicht nur mit dem Vitamin D-Rezeptor (VDR), sondern auch noch mit weiteren Zellrezeptoren.

1. Ao T et al. (2017) Update on recent progress in vitamin D research. The effects of vitamin D in autoinflammatory diseases. Clin Calcium 27:1551-1559.
2. Aranda A et al. (1998) Nuclear hormone receptors and gene expression. Physiol Rev 2001. 81: 1269-1304.
3. Baughman RP et al. (2017) Current concepts regarding calcium metabolism and bone health in sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 23:476-https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28598871
4. Baudino T A et al (1998) Isolation and characterization of a novel coactivator protein, NCoA-62, involved in vitamin D-mediated transcription. J Biol Chem 273: 16434-16441.
5. Bjelakovic G et al. (2017) Vitamin D supplementation for chronic liver diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev 11:CD011564.
6. Black PN et al. (2005) Relationship between serum 25-hydroxyvitamin d and pulmonary function in the third national health and nutrition examination survey. Chest 128: 3792-3798.
7. Doss M et al. (2010) Human defensins and LL37 in mucosal immunity. J Leukoc Biol 87: 79-92.
8. González-Castro TB et al. (2019) Association of vitamin D receptor polymorphisms and nephrolithiasis: A meta-analysis.Gene 711:143936. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31212049
9. Fukuoka M et al. (1998) RANTES expression in psoriatic skin, and regulation of RANTES and IL-8 production in cultured epidermal keratinocytes by active vitamin D3 (tacalcitol). Br J Dermatol 138: 63-70.
10. Geldmeyer-Hilt K et all. (2011) 1,25-dihydroxyvitamin D3 impairs NF-kappaB activation in human naive B cells. Biochem Biophys Res Commun 407: 699-702.
11. Gregoriou E et al. (2017) The Effects of Vitamin D Supplementation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Patients: Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Rev Diabet Stud 14:260-268.
12. Haussler MR et al.(2008) Vitamin D receptor: molecular signaling and actions of nutritional ligands in disease prevention. Nutr Rev  66: 98-112.
13. Hollams EM et al. (2011) Vitamin D and atopy and asthma phenotypes in children: a longitudinal cohort study. Eur Respir J 38: 1320-1327.
14. Issa L et al. (1998) J. A., Molecular mechanism of vitamin D receptor action. Inflamm Res 1998. 47: 451-475.
15. Jamali N et al. (2017) Vitamin D and regulation of vascular cell function. Am J Physiol Heart Circ Physiol doi: 10.1152/ajpheart.00319.2017.
16. Langer-Gould A et al. (2018) Vitamin D-Binding Protein Polymorphisms, 25-Hydroxyvitamin D, Sunshine and Multiple Sclerosis. Nutrients doi: 10.3390/nu10020184.
17. Majak P et al. (2011) Vitamin D supplementation in children may prevent asthma exacerbation triggered by acute respiratory infection. J Allergy Clin Immunol 127: 1294-1296. 
18. Makishima M (2017) Update on recent progress in vitamin D research. Vitamin D receptor and the nuclear receptor superfamily. Clin Calcium 27:1533-1541.
19. Norman AW (1998) Sunlight, season, skin pigmentation, vitamin D, and 25-hydroxyvitamin D: integral components of the vitamin D endocrine system. Am J Clin Nutr 67: 1108–1110.
20. Powe CE et al. (2013) Vitamin D–Binding Protein and Vitamin D Status of Black Americans and White Americans. New England Journal of Medicine 369: 1991–2000
21. Prufer K et al. (2000) Dimerization with retinoid X receptors promotes nuclear localization and subnuclear targeting of vitamin D receptors. J Biol Chem 2000. 275: 41114-41123.
22. Reichrath J et al (2018) Die Haut als Hormonfabrik: eine kurze Übersicht über die Vitamin-D-Versorgung in Deutschland. Akt Dermatol 44: 53-61
23. Rigby WF et al. (1984) Inhibition of T lymphocyte mitogenesis by 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol). J Clin Invest 74: 1451-1455.
24. Rosen C J et al. (2012) The nonskeletal effects of vitamin D: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 33: 456-492.
25. Searing DA et al. (2010) Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use. J Allergy Clin Immunol125: 995-1000.
26. Shallis RM et al. (2018) Mechanisms of Hypercalcemia in Non-Hodgkin Lymphoma and Associated Outcomes: A Retrospective Review. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 18: e123-e129.
27. Shirakawa AK et al. (2008) 1,25-dihydroxyvitamin D3 induces CCR10 expression in terminally differentiating human B cells. J Immunol180: 2786-2795.
28. Sutherland E R et al. (2010) Vitamin D levels, lung function, and steroid response in adult asthma. Am J Respir Crit Care Med181: 699-704.
29. Svoren BM et al. (2009) Significant Vitamin D Deficiency in Youth with Type 1 Diabetes Mellitus. Journal of Pediatrics 154: 132-134.
30. Veldman C M et al. (2000) Expression of 1,25dihydroxyvitamin D (3) receptor in the immune system. Arch Biochem Biophys 374: 334-338.
31. von Essen MR et al. (2010) Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells. Nat Immunol11: 344-349.
32. Zhang Y et al. (2012) Vitamin D inhibits monocyte/macrophage proinflammatory cytokine production by targeting MAPK phosphatase-1. J Immunol 188: 2127-2135.