Interleukin-12

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Zuletzt aktualisiert am: 02.10.2023

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Synonym(e)

CTL maturation factor (TcMF); Cytotoxic lymphocyte maturation factor (CLMF); IL-12; Natural killer cell stimulatory factor (NKSF); T-cell stimulating factor (TSF); T-cell stimulating factor (TSF).

Definition

Als Interleukine (von lat/griech. inter = zwischen; leukos = weiß; kinein = sich bewegen) wird eine Gruppe von körpereigenen, kurzkettigen Regulatorproteine (Zytokine) des Immunsystems bezeichnet (Interleukin-1 bis Interleukin-38). Interleukine sind Mediatoren für Induktion, Verlauf und Kontrolle der T-Zell-vermittelten zytotoxischen Immunreaktionen sowie der B-Zell-Aktivierung (Antikörperproduktion).

Interleukin-12 ist ein pleiotropes, heterodimeres Protein, dessen zwei kovalenten Untereinheiten p35 and p40 von 2 unterschiedlichen Genen kodiert werden. Das Gen für die mit p35 bezeichnete Untereinheit befindet sich auf Chromosom 3. Das Gen für die Untereinheit p40 befindet sich auf Chromosom 5. Die p40-Untereinheit enthält eine Bindestelle für Heparin. Sie stellt gleichzeitig eine Untereinheit von Interleukin-23 dar.

Allgemeine Information

Das Zytokin besitzt eine zentrale Funktion in der Initiierung und Unterhaltung einer T-Helferzell-1(TH-1) - akzentuierten Immunantwort (zelluläre Abwehr).

Interleukin-12 wird hauptsächlich von B-Lymphozyten nach Induktion, v.a. durch Bakterien oder Bakterienbestandteilen (z.B. LPS, Toxine) bzw. durch Parasiten, gebildet. In geringerem Maße wird Interleukin-12 auch von aktivierten T-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen gebildet.

Der Interleukin-12-Rezeptor wird auf aktivierten CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten und auf NK-Zellen exprimiert.

IL-12 ist Ligand für einen Rezeptor der aus 2 Aminosäureketten, IL-12Rbeta1 und IL-12Rbeta2 besteht. Er wird von dem IL12RB1-Gen kodiert.

Der Interleukin-12 Rezeptor wird primär auf B-Zellen exprimiert. Darüberhinaus auf aktivierten CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten sowie auf NK-Zellen. Die Signale des Liganden-gebundenen IL-12Rbeta2 Komplexes werden über den JAK2- und den TYK2-Signalweg weitergeleitet. Mutationen in diesem Gen führen zu einem Immundefizienz-Syndrom (Immundefizienz 30

Supprimiert wird die Interleukin-12 Produktion durch Zytokine wie TypI-Interferone, Interleukin-10 und TGF-beta sowie durch Prostaglandin E2 .

Interleukin-12 aktiviert Antigen-präsentierende Zellen wie dendritische Zellen, speziell solche mit einem CD1c+ Phänotyp, sowie Monozyten, Makrophagen und neutrophile Granulozyten.

Interleukin-12 stimuliert Proliferation und Zytotoxizität von aktivierte NK-Zellen, CD8+ and CD4+ T Zellen; weiterhin von Monozyten, Makrophagen und neutrophile Granulozyten. In TH2-Helferzellen supprimiert es die Bildung von Interleukin-4, Interleukin -5 und Interleukin-10. Weiterhin induziert Interleukin-12 antiangiogenische Zytokine (potenzieller Anti-Tumor-Effekt)  und unterdrückt die durch Interleukin-4 induzierte IgE-Produktion. Diese Effekte gehen mit einer IFN-gamma Produktion einher.

Interleukin-12 induziert die Produktion anderer Zytokine und wirkt neben Interleukin-1 und TNFalpha als ein endogenes Pyrogen.

Interleukin-12 nimmt Einfluss auf den Verlauf von Infektionskrankheiten. Einige Mikroorganismen wie beispielsweise Candida albicans vermögen Interleukin-12 zu hemmen.

Interleukin-12 nimmt neben Interferon-gamma (IFN-γ) und IL-18 eine Schlüsselrolle für die Entwicklung von Th1-Zellen ein.  Somit beeinflusst Interleukin-12 eine Vielzahl von immunologischen Abläufen; seine allgemeine pathophysiologische Rolle kann als eine breite Th1-Typ Immunantwort gegen Pathogene im Allgemeinen definiert werden. Interessant ist seine potenzielle Rolle als Krebstherapeutikum; hierzu liegt eine große Zahl von Publikationen vor. 

Hinweis(e)

Psoriasis, Spondyloarthritis (Spa) mit axialer als auch peripherer Arthritis, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-Arthritis (PsA): Der Begriff Spondyloarthritis (Spa) bezieht sich sowohl auf axiale als auch auf periphere Arthritis, einschließlich der ankylosierenden Spondylitis (AS) und der Psoriasis-Arthritis (PsA). Sie sind eng mit der Schuppenflechte verbunden. 

Genomweite assoziierte Studien (GWAS) haben gezeigt, dass diese Arthritiden  „Single Nucleotide Polymorphismen (SNPs)“ des IL-23R-Signalwegs aufweisen, während HLA-B27 nicht mit all diesen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. Der IL-23-Signalweg ist also der gemeinsame genetische Nenner.

In experimentellen Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass die IL-23/IL-17-Achse eine zentrale Rolle bei der SpA-bezogenen Arthropathie spielt, die sich zunächst als Enthesitis, aber auch als Synovitis und axiale Entzündung sowie als assoziierte Aortenwurzel- und als Psoriasis manifestiert.

Die bekannten immunologischen Veränderungen der menschlichen Enthese sprechen für das Vorhandensein von IL-23-produzierenden myeloischen Zellen, nicht nur in der Enthese, sondern auch in anderen SpA-assoziierten Bereichen wie Haut und Darm. Weitehrin zeigen Medikamente, die auf den IL-23-Signalweg abzielen, eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei Psoriasis, bei IBD und auch bei der mit SpA assoziierten peripheren Arthropathie.

Tumorerkrankungen: Interleukin-12 zeigt diverse potente antitumoröse Effekte.  Es war naheliegend Interleukin-12 auf Grund seiner breiten immunologischen Wirkungen als Therapeutikum bei diversen Tumorerkrankungen einzusetzen. Das Zytokin wirkt nicht direkt inhibierend auf das Tumorwachstum. Vielmehr ist Interleukin-12 in der Lage eine markante Th1-Typ Immunantwort auf das Tumorgewebe zu iniitiieren. Schwere Nebenwirkungen bei der systemischen Applikation und ein sehr enges therapeutisches Fenster haben den ursprünglichen Enthusiamus deutlich gedämpft.

Kaposi Sarkom: Bei diesem Angiosarkom sind die Effekt noch nicht abschließend zu bewerten.

Kutanes T-Zell-Lymphom: Die Ergebnisse der Interleukin-12-Therapie bei kutanen T-Zell-Lymphomen sind noch nicht abschließend zu bewerten.

Möglicherweise kann Interleukin-12 Reparaturenzyme aktivieren, die in der Lage sind, geschädigte DNA zu reparieren. 

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Brunda MJ et al. (1993) Antitumor and antimetastatic activity of interleukin 12 against murine tumors. J Exp Med178:1223–1230.
  2. Ferretti E et al. (2010) Direct inhibition of human acute myeloid leukemia cell growth by IL-12. Immunol Lett 133:99–105.
  3. Golab J et al. (2000) Direct stimulation of macrophages by IL-12 and IL-18—a bridge too far? Immunol Lett72:153–157.
  4. Hamza T et al.(2010) Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in  infection applications. Int J Mol Sci 11:789-806.
  5. Hernandez-Alcoceba R et al. (2016) Gene therapy approaches against cancer using in vivo and ex vivo gene transfer of interleukin-12. Immunotherapy 8:179-198.
  6. Johnsson HJ et al.(2015) Interleukin-12 and interleukin-23 inhibition in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 33(5 Suppl 93):S115-118.
  7. Judson MA et al. (2011) Molecular profiling and gene expression analysis in cutaneous sarcoidosis: the role of interleukin-12, interleukin-23, and the T-helper 17 pathway. J Am Acad Dermatol 66:901-910
  8. Lasek W et al (2014) Interleukin 12: still a promising candidate for tumor immunotherapy? Cancer Immunol Immunother 63:419-435.
  9. Méndez-Samperio P (2010) Role of interleukin-12 family cytokines in the cellular response to mycobacterial disease. Int J Infect Dis 14:e366-371.
  10. Ngiow SF et al.(2013) A balance of interleukin-12 and -23 in cancer. Trends Immunol 34:548-555.
  11. Tang MM et al.(2013) Rapid downregulation of innate immune cells, interleukin-12 and interleukin-23 in generalized pustular psoriasis with infliximab in combination with acitretin. Dermatology 225:338-343.
  12. Tausend W et al. (2014) Systematic review of interleukin-12, interleukin-17, and interleukin-23 pathway inhibitors for the treatment of moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: ustekinumab, briakinumab,tildrakizumab, guselkumab, secukinumab, ixekizumab, and brodalumab. J Cutan Med Surg 18:156-169.
  13. Sun L et al. (2015) Interleukin 12 (IL-12) family cytokines: Role in immune pathogenesis and treatment of CNS autoimmune disease. Cytokine 75:249-255.
  14. Vignali DA et al.(2012) IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat Immunol 13:722-728.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22814351
  15. Wesa AK et al.(2001) IL-1 beta induces dendritic cells to produce IL-12. Int Immunol. 13:1053–1061.
  16. Zundler S et al.(2015) Interleukin-12: Functional activities and implications for disease. Cytokine Growth Factor Rev 26:559-568. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26182974
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