Interleukin-23

Als Interleukine (von lat. inter = zwischen sowie griech. λευκός = weiß u. κινεῖν = sich bewegen) wird eine Gruppe von körpereigenen, kurzkettigen Regulatorproteinen (Zytokine) des Immunsystems bezeichnet. Interleukine sind Mediatoren für Induktion, Verlauf und Kontrolle der T-Zell-vermittelten zytotoxischen Immunreaktionen sowie der B-Zell-Aktivierung (Antikörperproduktion). Sie werden vorwiegend von stimulierten Leukozyten, Monozyten und Makrophagen gebildet und sezerniert. Bisher sind etwa 38 unterschiedliche Interleukine eindeutig identifiziert. Jedem Zytokin der Interleukingruppe ist nomenklatorisch eine Zahl zu ihrer Klassifikation zugewiesen (IL-1 bis IL-38).

Einige strukturell verwandte Stoffe wurden zu Familien zusammengefasst. Ihre Mitglieder haben oft eine ähnliche Funktion oder wirken an der Feinregulation von Immunreaktionen mit, indem sie zum Beispiel die Synthese verwandter Interleukine regulieren.

Interleukin-23 (IL-23) ist ein heterodimeres, pleiotropes Zytokin das zur Interleukin-12-Familie gehört. Das Zytokin ist aus zwei Untereinheiten zusammengesetzt: der IL-12B Untereinheit (diese ist identisch mit IL-12p40,  einer Subunit von Interleukin-12) und der IL-23A Untereinheit (IL-23p19). Interleukin-23 wurde entdeckt, als experimentelle Ansätze ergaben, dass für die IL-12p40-Untereinheit von Interleukin-12 ein weiterer potenter Bindungspartner existiert.   

Interleukin-23 wird, wie Interleukin-12, hauptsächlich von B-Lymphozyten nach Induktion, v. a. durch Bakterien oder Bakterienbestandteile, gebildet; in geringerem Maße auch von aktivierten T-Zellen, aber auch von Subsets dendritischer Zellen (z. B. Lamina propria dendritische Zellen – CD103+ u. CD11b+  LPDC) oder von aktivierten synovialen Fibroblasten.

Experimentelle Untersuchungen an der autoimmunen Enzephalomyelitis zeigten vor Jahren, dass nicht Interleukin-12, wie ursprünglich angenommen, für die entzündliche Reaktion verantwortlich war, sondern ein damals unbekanntes Interleukin, das IL-23. Interleukin-23 bindet ebenfalls an die IL-12p40 Untereinheit. Analoge Untersuchungsergebnisse bei anderen Entzündungsmodellen, wie bei Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen und Psoriasis bestätigten die These der dualen Nutzung der IL-12p40 Subunit durch die Interleukine 12 und 23.

Interleukin-23 bindet an den Interleukin-23-Rezeptor. Dieser wurde identifiziert und ist zusammengesetzt aus dem IL-12R β1-Rezeptoranteil und dem IL-23R-Rezeptoranteil. Die IL-23-Funktionen können als Teil der Antwort des angeborenen und adaptiven Immunsystems auf Infektionen peripherer Gewebe angesehen werden.

Interleukin-23 beeinflusst aktivierend die Proliferation von T-Zellen (T-Helfer-Zellen, Th-17 Zellen), NK-Zellen und möglicherweise von Makrophagen und Osteoklasten. Nach Bindung an seinen Rezeptor kommt es zur Aktivierung der JAK/STAT-Signalkaskade und zur Triggerung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) der RAC-alpha Serin/Threoninkinase (AKT) und von NF-κB.

IL-23 ist mitverantwortlich für Entzündungsprozesse bei Autoimmunerkrankungen, so bei rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, bei Psoriasis, Morbus Crohn sowie der Nephritis beim systemischen Lupus erythematodes. Weiterhin spielt das Zytokin eine pathogenetische Rolle beim allergischen Asthma bronchiale. Hierbei ist es für die Infiltration der Mukosa mit neutrophilen Granulozyten verantwortlich. Interleukin-23 spielt bei der Entwicklung von Tumoren eine Rolle, indem es tumorzerstörende Effekte von Interleukin-12 unterdrückt.

Interleukin-23 reguliert hemmend die Interleukin-10-Produktion, jedoch aktiviert es die Interleukin-12- und -17-Produktion.  

Der humane IgG-Antikörper Ustekinumab (ebenso wie Briakinumab) bindet an die gemeinsame p40- Untereinheit von ungebundenem IL-12 und -23 bindet und hemmt deren Bindung an den gemeinsamen Rezeptor IL-12R auf der Oberfläche naiver T-Zellen. Beide Zytokine fördern die T-Zell-Differenzierung zu reifen Th1- beziehungsweise Th17-Zellen und deren Ausschüttung von TNF-α und IFN-γ. Ustekinumab hemmt die Differenzierung der T-Zellen und die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und ist hochwirksam bei Psoriasis und Psoriasisarthritis. 

Guselkumab, ein vollständig humanisierter, monoklonaler Antikörper bindet an Interleukin-23 und erwies sich in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (VOYAGE 2) als Adalimumab überlegen. Der Antikörper ist als effektive Behandlungsoption bei moderater bis schwerer Psoriasis zugelassen (Reich et al 2017).   

Risankizumab ist ein in klinischer Erprobung befindlicher Interleukin-23-Inhibitor. In zwei zulassungsrelevanten, randomisierten, placebokontrollierten, doppelt verblindeten Studien (ultIMMa-1 / ultIMMa-2) konnten bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Psoriasis nach 16wöchiger Behandlung mit Risankizumab (150mg) die co-primären Endpunkte, die Verbesserung des PASI um 90 bzw. > 90 %, erreicht werden. Das Ansprechen auf Risankizumab war im Vergleich zu Ustekinumab signifikant besser. Auch im Vergleich mit dem TNF-alpha-Antagonisten Adalimumab erwies sich dieses Biologikum als überlegen.  

Tildrakizumab ist ein humanisierter, monoklonaler IgG1/k-Antikörper (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters - Chinese Hamster Ovary cells, CHO-Zellen) mit entzündungshemmender und selektiv immunsuppressiver Wirkung. Tildrakizumab wird zur Behandlung einer Plaque-Psoriasis eingesetzt. Die Effekte beruhen ebenfalls auf der Bindung und Inaktivierung von Interleukin-23 (IL-23); der Antikörper hemmt weiterhin dessen Wechselwirkung mit dem IL-23-Rezeptor.

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