T-Zell-Rezeptor

Der T-Zell-Rezeptor besteht aus einem Proteinkomplex (T‑Zell‑Rezeptorkomplex - TCR), der auf der Oberfläche von T-Zellen lokalisiert ist. Er dient der Erkennung von Antigenen. Der T‑Zell‑Rezeptorkomplex erkennt Antigene. Antigene werden von dem Rezeptorkomplex über seine assoziierten "alpha-beta-Peptidketten" dann erkannt, wenn sie von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) – beim Menschen von HLA-Molekülen – prozessiert und päsentiert werden (s.a. unter T-Zell-Rezeptor-Gene/s. a. die Besonderheiten der T-Zell-Aktivierung durch Superantigene). Die Erkennung eines Antigens führt zur Aktivierung des T‑Zell‑Rezeptorkomplex und zu einer spezifischen Signalaktivierung.

Der T-Zell-Rezeptor selbst induziert keine direkte intrazelluläre Signalaktivitäten. Diese vermitteln assoziierte, transmembranäre, ITAM-Motiv-haltige CD3-Proteinketten (ITAM = Immunoreceptor tyrosine-based activation motifs - Peptid-Abschnitte im zytosolischen Anteil der CD3-Ketten). Die Signalübertragung führt über diverse Signalpeptide wie Lck (Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase), die zytoplasmatische Protein-Tyrosinkinase ZAP-70 (Zeta-chain-assiciated protein knase 70)  und das Adapterprotein  LAT-Protein (=linker for activation of T cells). Weiterhin kommt es zur Aktivierung nachgeschalteter Signalachsen NFAT, NF-κB, AP-1. Das komplette Signal führt zur Aktivierung, Differenzierung und letztlich zu einer klonalen (Antigen-spezifischen) Expansion der T-Zelle (s. unter T-Lymphozyt). Die biologischenFolgen sind: IL-2-Produktion, T-Zell-Proliferation, Zytokinfreisetzung, Entwicklung zytotoxischer Effektorfunktionen. 

Funktionell liegt somit dem TCR nicht, wie bei anderen Rezeptoren, ein einfaches Rezeptorkonstrukt (Extrazelluläre Domäne -Transmembrandomaäne - Intrazelluläre Domäne - s. schematische Abb.1) vor, sondern ein kompliziert zusammengesetzter (bezw. sich neu formierender) Rezeptorkomplex (s. Abb. 2) aus:

• α-Kette: Kodierung durch das TRAC-Gen (Genlokus: 14q11.2)
• β-Kette: Kodierung durch das TRB-Gen  (Genlokus: 7q34)
• γ-Kette: Kodierung durch das TRD-Gen (Genlokus: 7p14.1)
• δ-Kette: Kodierung durch das TRD-Gen (Genlokus: 14q11.2). Der TRD-Lokus liegt innerhalb des TRAC-Lokus (14q11.2). Bei der Bildung der α-Kette des Rezeptorkomplexes wird der δ-Lokus meist herausgeschnitten.

Die meisten T-Lymphozyten tragen einen αβ-TCR; eine kleinere Population trägt einen γδ-TCR. Die V(D)J-Rekombination wird durch RAG1 und RAG2 vermittelt (RAG1/2 = Recombination Activating Gene 1/2). Die RAGs  kodieren  Schlüsselenzyme für die V(D)J-Rekombination, wodurch die uneheuere Vielfalt von T-Zell- und B-Zell-Rezeptoren gewährleistet wird - s.o.). Eine zusätzliche Vielfalt entsteht durch das DNTT-Gen (DNTT steht für: Desoxynukleotidyltransferase) das für die terminale Desoxynukleotidyltransferase (TDT) kodiert. Der vollständige funktionelle TCR-Komplex umfasst außerdem die Signalproteine:

• CD3D – CD3δ
• CD3E – CD3ε
• CD3G – CD3γ
• CD247 – CD3ζ

Der TCR besteht aus zwei Ketten (alpha/beta oder delta/gamma), die wiederum jeweils aus einer konstanten Domäne (C) und einer variablen Domäne (V) zusammengesetzt sind. Die konstante Domäne ist der Zellmembran zugewandt und  durchdringt sie mit zwei kurzen zytoplasmatischen Fortsätzen. Dies dient zur Verankerung des Rezeptors. 

Die variable Domäne der alpha-Kette besitzt 3 bindungsentscheidende Bereiche (englisch: complimentarity determining regions oder CDR), die der beta-Kette hingegen 4 CDRs (Bemerkung: Die alpha Kette ähnelt der leichten Kette der Immunglobuline, die beta-Kette dem Fab-Fragment der schweren Kette). Die für die Proteinketten kodierenden Gene befinden sich auf 2 Chromosomen. Die Gene der alpha und delta Ketten befinden sich auf dem Chromosom 14, die Gene für die beta- und gamma Ketten auf dem Chromosom 7. Die Bindung des alpha-beta-TR an den pMH-Komplex löst die TR-CD3-Clusterbildung an der Zelloberfläche sowie die intrazelluläre Aktivierung von LCK aus, wodurch die ITAM-Motive von CD3G, CD3D, CD3E und CD247 phosphoryliert werden, was die Rekrutierung von ZAP70 ermöglicht. Im Gegenzug phosphoryliert ZAP70 LAT, wodurch zahlreiche Signalmoleküle rekrutiert werden, um das LAT-Signalosom zu bilden. Das LAT-Signalosom leitet die Signalverzweigung auf drei Hauptsignalwege weiter: den Kalziumweg, den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Kinase-Weg und den Kernfaktor-NF-kappa-B (NF-kB)-Weg, was zur Mobilisierung von Transkriptionsfaktoren führt, die für die Genexpression entscheidend und für das Wachstum und die Differenzierung von T-Zellen unerlässlich sind.

Während der T-Zell-Entwicklung wird die delta-Kette durch einen Rekombinationsvorgang auf DNA-Ebene synthetisiert, bei dem ein D-Segment mit einem J-Segment verbunden wird; anschließend wird ein V-Segment an das D-J-Gen angefügt. Die alpha-Kette wird durch Rekombination synthetisiert, bei der ein einzelnes V-Segment mit einem J-Segment verbunden wird. Bei beiden Ketten wird das C-Segment später durch Spleißung auf RNA-Ebene angefügt. Die Rekombination vieler verschiedener V-Segmente mit mehreren J-Segmenten ermöglicht eine breite Palette an Antigenerkennung. Zusätzliche Diversität wird durch die Junktionsdiversität erreicht, die aus der zufälligen Hinzufügung von Nukleotiden durch die terminale Desoxynukleotidyltransferase resultiert. Fünf variable Segmente können entweder in Alpha- oder Delta-Ketten verwendet werden und werden durch TRAV/DV-Symbole beschrieben. Es ist bekannt, dass mehrere V- und J-Segmente des alpha-Lokus nicht in der Lage sind, ein Protein zu kodieren, und daher als Pseudogene gelten

Bemerkung: Ein entscheidendes Ereignis für die Aktivierung des TCR-Komplexes ist die Aktivierung des Enzyms Phospholipase C γ-1. Dies führt zur Aktivierung der drei wichtigsten Signalwege, die die T-Zell-Aktivierung vorantreiben:

• der MAP-Kinase-Signalweg
• der Proteinkinase-C-Weg und
• der Calcineurin-Weg.

Diese Wege kulminieren in der Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NF-κB, NFAT und AP-1, die die Gentranskription einleiten und zur Differenzierung, Proliferation und Effektoraktivität von T-Zellen führen.

Für die Antigenbindung gilt das Schlüssel-Schloss-Prinzip, d.h. wenn die Struktur eines präsentierten Antigens zur Struktur des TCR passt, kommt es zur Bindung. Das durch die Bindung entstehende Signal wird durch die simultane Bindung an Co-Rezeptoren verstärkt. Beispiele für TCR`s  sind der CD4- und CD8-Rezeptor (s.u. CD-Klassifikation). Der CD4-Rezeptor bindet ausschließlich MHC II, während der CD8-Rezeptor spezifisch für MHC I ist. Die Ko-Rezeptoren sind nicht nur für Spezifität des TCRs zuständig sondern auch für eine feste Bindung zwischen der antigenpräsentierenden Zelle und der T-Zelle.

Bemerkung: Die große Vielfalt an spezifischen T-Zell-Rezeptoren würde die Größe eines Genoms dann sprengen, wenn für jeden denkbaren Rezeptor ein eigenes Gen vorliegen würde. Diese Vielfalt wird dadurch realisiert, dass die einzelnen Gensegmente vor dem Rearrangement in mehreren Kopien vorliegen, die während der Reifung der Lymphozyten in der Art eines Zahlenschlosses miteinander kombiniert werden können.

Ein T-Zell-Rezeptor erkennt nicht nur ein einziges Antigen. Auf Grund seiner Kreuzreaktivität kann ein einzelner TCR schätzungsweise 10⁴ - 10⁶  unterschiedliche Peptid-MHC-Komplexe erkennen. Wichtig ist, dass der Rezeptordabei nicht das freie Antigen, sondern die kombinierte Oberfläche aus Peptid+MHC-Komplexe. Das gesamte TCR-Repertoire (man schätzt dass der Mensch etwa 10⁷-10⁸ verschiedene T-Zell-Klone) kann durch V(D)J-Rekombination, zufällige Nukleotidadditionen und die Kombination von alpha- und beta-Ketten ein Spektrum von 1015 unterschiedliche alpha-beta-T-Zell-Rezeptoren entstehen (Woolridge L et al. 2011). Damit gelingt es einem endlichen T-Zell-Repertoire einen nahezu unbegrenzten antigenen Raum zu überwachen. Wichtig ist die Erkenntnis, dass ein TCR zwar hochspezifisch aber nicht monospezifisch reagiert.  

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