Sarkoidose (Übersicht) D86.9

Jonathan Hutchinson 1875; Ernest Besnier 1889; Cäsar Boeck, 1899

Granulomatöse Multisystemerkrankung unklarer Genese, die durch das Auftreten nicht verkäsender epitheloidzelliger Granulome gekennzeichnet ist. Die chronische Sarkoidose kann nahezu jedes Organsystem betreffen, wobei die Lunge mit einer 95%igen Befallsfrequenz am häufigsten betroffen ist, gefolgt von:

• Haut (30%) - s.u. Sarkoidose der Haut
• Augen (25%)-  fieberhafte Uveoparotitis, isolierte Uveitis, Tränendrüsenbefall
• Knochen (5%) – Osteolysen meist in den kleinen Knochen (Jüngling`sche Zysten)
• Gelenke - Polyarthritis, v.a Sprung-Knie-, Hand- und Fingergelenke (DD Kaplan-Syndrom = Sarkoidose + Psoriasis + Gicht)
• Herz- und Skelettmuskulatur (5%)
• Milz: Granulome in der Milz
• Nervensystem – Neurosarkoidose - (Paresen der basalen Hirnnerven, des Rückenmarks, der peripheren Nerven; Meningitis granulomatosa); Heerford-Sydrom (Febris uveoparatoidea): Parotitis mit Fazialisparese und Augensymptomen.
• Niere (renale Sarkoidose: meist in Form einer granulomatösen interstitiellen Nephritis, gelegentlich auch Glomerulopathien (Proteinurie, Mikrohämaturie).  
• Lymphknoten (generalisierte Lymphadenopathie; meist Lymphknoten der unteren Körperhälfte)
• weitere Organe.

Die Schwere der Hautbeteiligung wird weniger durch Funktionseinschränkungen, sondern durch Störungen im äußeren Erscheinungsbild des Patienten bestimmt.

Weltweit variierende Inzidenzangaben. Die Inzidenz bei Kaukasiern (US-Daten) liegt bei 10-14/100.000 Einwohner/Jahr bzw. bei Amerikanern afrikanischer Abstammung bei 35-64/100.000 Einwohner/Jahr. Schweden: 64/100.000 Einwohner/Jahr; UK: 20/100.000 Einwohner/Jahr; Spanien und Japan: 1,4/100.000 Einwohner/Jahr.

Bis heute unbekannt.

Genetische Disposition: Eine familiäre Häufung ist bekannt. Es besteht eine Assoziation zu HLA-DBQ1, HLA-DR3B1. Die beiden letzteren HLA-Subtypen scheinen mit einer guten Prognose verbunden zu sein. Polymorphismen des "Angiotensin-converting-enzyme" (ACE) kodierenden Gens wurden nachgewiesen.

Genmutationen in BTNL2 (Chromosom 6) und ANXA11 erhöhen das Risiko an Sarkoidose zu erkranken.

Mutation des NOD2- (CARD 15-) Gens auf Chromosom 16p12-q21 prädisponieren für eine famililäre Sarkoidose (Blau-Syndrom) oder für eine spontane Form der frühen Sarkoidose (early onset sarcoidosis).

Die Inhalation von Berylliumstaub erzeugt ein Krankheitsbild, das sich von einer Sarkoidose nicht unterscheidet.

Weiterhin diskutiert werden überschießende T-Zell-vermittelte Immunantworten auf ein bislang undefiniertes Agens sowie autoimmunologische oder infektiöse Genese. Als Triggerfaktoren der Granulombildung werden Umweltnoxen und mikrobielle Pathogene angeschuldigt (Giner T et al. 2017). Bei den mikrobiellen Pathogenen werden immer wieder Mykobakterien, Propionibakterien und Herpes-simplex-Viren verdächtigt.

Bei der Sarkoidose kommt es zu einer Aktivierung von CD4+ Helferzellen des Th1-Subtyps. Bei der Bronchiallavage konnte eine Verschiebung der Lymphozytenpopulation des CD4/CD8 Verhältnisses zugunsten der CD4+ Zellen nachgewiesen werden (CD4/CD8 > 3,5 ist hochspezifisch).

Im Rahmen dieser inflammatorischen Reaktion werden eine Vielzahl von Th1- Zytokinen (IL-2, Interferon gamma) produziert, die einerseits die sarkoide Gewebereaktion initiieren, andererseits zu einer B-Zell-Stimulation und einer Hypergammaglobulinämie führen. Über die Produktion von "Monocyte chemotactic factor" (MCF) werden Monozyten aus dem peripheren Blut attrahiert.

w>m.  Erstmanifestation meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr, seltener auch bei Kindern. Biphasischer Verlauf mit Maxima bei 25-35 und 45-65 Jahren. Manches spricht für ein familiäres Auftreten (s.a. Blau-Syndrom).

Nach dem klinischen Verlauf trennt man:

• Akute Sarkoidose (Löfgren-Syndrom)
• Chronische Sarkoidose
• Early onset Sarkoidose

1. Akute Sarkoidose (Löfgren-Syndrom): Die akute Sarkoidose tritt in 5% der Fälle auf. Sie ist definiert durch die Trias: Arthritis, bihiliäre Adenopathie und Erythema nodosum. Die akute Sarkoidose kann febril, gelegentlich sogar hochfebril in Schüben mit Leukozytose verlaufen. Das Auftreten des Erythema nodosum kennzeichnet oft einen gutartigen Verlauf mit Tendenz zur spontanen Rückbildung innerhalb von 2 Jahren. Das Auftreten des Erythema nodosum ist stets mit erheblichen Störungen des Allgemeinzustandes verbunden.

2. Chronische Sarkoidose (90% der Fälle): In 95% der Fälle kommt es zu einem pulmonalen Befall; anfangs symptomlos (radiologischer Zufallsbefund), evtl. Müdigkeit, später Reizhusten, Belastungsdyspnoe, charakteristisch ist die Diskrepanz zwischen gutem klinischen Befinden und ausgeprägtem objektivem radiologischem Befund (Rö. Thorax-Befund). Der Krankheitsverlauf ist schubweise, meist jahrelang mit weiteren Organbeteiligungen: Haut (15-35%), des lymphatischen Systems (20%), Leber (20%), Augen (18%), Parotis (5%), Tränendrüse (s.u. dem seltenen Heerfordt-Syndrom), Knochen (Ostitis multiplex cystoides Jüngling) und Gelenke (meist oligo-, seltener polyartikuläre Arthritis, bevorzugt der Sprunggelenke). Die Schubaktivitäten gehen i.Allg. mit deutlicher Störung des AZ, Fieber, Müdigkeit und grippeartiger Symptomatik einher.

3) "Early onset sarcoidosis" (EOS): Seltene Sonderform der akuten Sarkoidose die sich vor dem 5.LJ manifestiert. Sie tritt einer Triade-Kombination mit einem makulo-papulösen Exanthem, Arthritis und Uveitis auf. Hinzu kommen Müdigkeit, Anorexie, Fieber, Hepatosplenomegalie. Die EOS tritt meist isoliert auf. Eine familiäre Form wird als "Blau-Syndrom" bezeichnet.

Die Lungenveränderungen bei chronischer Sarkoidose werden nach international festgelegten radiologischen Kriterien nach 5 Typen klassifiziert (Einteilung nach Scadding 1967):

• Typ O: Normalbefund bei seltener isolierter extrapulmonaler Organsarkoidose oder typischem BAL-Befund ohne Röntgenbefund
• Typ I: Bihiliäre Lymphadenopathie: polyzyklisch begrenzte Hilusvergrößerungen
• Typ II: Bihiliäre Lymphadenopathie mit Lungenbefall
• Typ III: Lungenbefall ohne Lymphadenopathie
• Typ IV: Lungenfibrose mit Lungenfunktionsminderung
•  

Eine weitere Klassifizierung unterteilt nach 3 Stadien (Einteilung nach Wurm 1958):

• Stadium I: Bihiliäre Lymphknotenvergrößerung
• Stadium II: Parenchymbeteiligung
• Stadium III: Fibrose.
• Röntgenuntersuchung des Skeletts: Nachweis von Knochenzysten, insbes. in den Finger- bzw. Handknochen.

CT-Thorax: Nachweis von Granulomen, ggf. Nachweis einer Lungenfibrose.

Sonographie der Leber

67Gallium-Szintigraphie und PET-CT sind zur Aktivitätsbestimmung geeignet.

Die nachfolgend aufgeführten Labordaten beziehen sich v.a. auf die akute Sarkoidose und auf die Sarkoidose mit Systembeteiligungen.

Akute Sarkoidose:

• BSG stets erhöht.
• Angiotensin converting enzyme (ACE) (Enzym bei der Umwandlung von Angiotensin I in das gefäßverengende Angiotensin II) ist bei ca. 60% der Fälle mit akuter Sarkoidose erhöht.
• Neopterin kann bei bis zu 70% der Fälle erhöht sein (Freisetzung durch Makrophagen).
• Der lösliche Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2-R spiegelt den Aktivierungsgrad der T-Lymphozyten wieder) ist bei etwa 80% der Erkrankungsfälle mit Systembeteiligungen erhöht und ist der relevante Laborparameter mit der höchsten Sensitivität. Bei der Sarkoidose-Diagnostik ist sIL-2R wegen der leichten Bestimmbarkeit, seiner Stabilität und der hohen Sensitivität zusätzlich zum ACE der Parameter der Wahl (erhöhte Werte auch bei allen T-Zell-vermittelten Erkrankungen, z.B. chronischen Infektionen; Hämoblastosen)
• Gammaglobuline und IgG erhöht (50%)
• Hyperkalziämie (15%)
• Evtl. Leuko - und Lymphopenie, auch Eosinophilie

Histologisch liegt eine nicht verkäsende granulomatöse Gewebereaktion vor. Zunächst bilden sich lockere Knötchen aus aktivierten Makrophagen und epitheloiden Zellen im Zentrum, umgeben von dendritischen Zellen. Um die epitheloiden Zellen gruppiert finden sich CD4 positive Lymphozyten, die von CD8 positiven Lymphozyten ummantelt werden. Selten sind zentrale Nekrobiose und fibrinoide Verquellungen vorhanden. Bei längerem Bestand der Granulome nimmt die Zahl und Dichte der epitheloiden Zellen zu. Mehrkernige Riesenzellen vom Langhans- und Fremdkörpertyp treten zunehmend auf. Ebenso eine Hyalinisation und Fibrose des Bindegewebes. Die Abheilung erfolgt unter Narbenbildung.

Elektronenmikroskopie: Asteroide (sternförmige Einschlüsse in Riesenzellen) doppelt brechende Substanzen, Schaumann-Einschlüsse (konzentrisch lamellös geschichtete Einschlusskörper).

Nachweis pulmonaler und extrapulmonaler Manifestationen (Rö; HRCT)

Histologie: Biopsie (bei Vorliegen von Hautveränderungen ist die Hautbiopsie ein wichtigstes diagnostisches Kriterium); Biopsie der Bronchialschleimhaut, gezielte Lungenbiopsie; Hautveränderungen: Klinik mit Diaskopie (Nachweis des typischen Eigeninfiltrates); ferner gezielte Biopsien anderer Organe mit verdächtigen Befunden. 

Bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit Zytologie: lymphozytäre Alveolitis mit Verschiebung der CD4/CD8-Ratio zugunsten der T-Helfer-Zellen (normal CD4/CD8 =2; bei aktiver Sarkoidose >5).      

Ausschluß einer infektiösen Genese (bakteriologisch, mykologisch).

Zusätzliche Diagnostik:

• Ophthalmologische Abklärung: Bestimmung des Gesichtsfeldes zum Ausschluss okulärer Beteiligung.
• Lymphopenie; die CD4/CD8-Ratio ist erhöht (Sensitivität 0,70, Spezifität 0,83)17.
• An- bzw. Hypergie bei Recall-Antigenen (Tuberkulintest in 2/3 der Fälle negativ).
• ANA: bei 30% der Patienten pos.
• BSG: erhöht.
• Eosinophilie: bei 25% der Patienten vorhanden.
• ACE-Spiegelbestimmung: Marker der "Granulomlast" des Organismus und bei etwa 60% der Patienten mit Systembefall erhöht; falsch positive Resultate bei etwa 10% der Patienten.
• Merke! ACE ist als Monitoringfaktor geeignet, um eine Progression festzustellen.
• Löslicher IL-2-Rezeptor-Spiegel: erhöht (Ausdruck aktivierter T-Lymphozyten).
• Hyperkalzämie (bzw. Hyperkalziurie): bei 10% der Patienten nachweisbar. Ursache ist eine Produktion von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D in mononukleären Zellen der Granulome. Dies führt zu einer erhöhten intestinalen Ca-Resorption. Bestimmung des Kalziums im 24-Std.-Urin erforderlich.

DD je nach Sarkoidose-Befallsmuster, Akuitätszustand und Lokalisation unterschiedlich.

Bei dermatogenem Befall:

• Tuberculosis cutis luposa
• Syphilis III
• Tuberkulose
• Bei Lokalisation an der unteren Extremität: Necrobiosis lipoidica (Oppenheim-Urbach)
• Bei anulären Plaques im Gesichtsbereich: aktinisches Granulom
• Bei anulären Plaques an den Händen: Granuloma anulare
• Granulomatöse T-Zell-Lymphome vom Typ der Mycosis fungoides
• Bei Lupus pernio: granulomatöse Rosazea

Bei pulmonalem Befall:

• Typ I (Typenbezeichnung gemäß der Internationalen Einteilung der pulmonalem Sarkoidose)
  • Hiluslymphknoten-Tuberkulose
  • Bronchialkarzinom
  • Leukosen
  • Berylliose (selten)
  • Morbus Hodgkin
  • Morbus Castleman (benignes mediastinales Lymphom)
• Typ II/III
  • Silikose, Asbestose, Berylliose
  • Allergische Alveolitis
  • Miliar-Tuberkulose
  • Ornithose
  • Alveolarzellkarzinom
  • Karzinomatöse Lymphangitis
• Typ IV
  • Lungenfibrosen anderer Ätiologie

Akute Sarkoidose:

1. symptomatisch

Chronische Sarkoidose:

• Aufgrund insgesamt guter Prognose mit einer hohen Tendenz zur Spontanrückbildung (60% aller Lungensarkoidosen im Stadium I heilen spontan ab) sowie relativ schlechter Wirksamkeit vorhandener Systemtherapeutika wird die Indikation zur internen Therapie nur unter bestimmten Voraussetzungen gestellt.
• Systemisch angegangen werden auch symptomatische Lungenerkrankung, progressive oder parenchymatische Lungenerkrankung nach 2-jährigem Verlauf, persistierendes Fieber oder Gewichtsverlust, Leberfunktionsstörungen, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, ZNS-Beteiligung, Hyperkalzämie, Myokardbeteiligung, Myopathie oder Myositis sowie andere schwerwiegende Organbeteiligung (z.B. Niere).
• Glukokortikoide (effektivste systemische Therapie) sind jedoch in ihrem Wert umstritten; eine Indikation für Glukokortikoide besteht ab Typ II, wenn sich die Lungenfunktion verschlechtert; weiterhin bei Hyperkalzämie und –urie, bei Beteiligung von Augen, Leber, ZNS, Myokard, Nieren und Haut).  Prednisolon (z.B. Decortin H) initial 30-40 mg/Tag, langsam über ca. 6 Monate ausschleichen. Reduktion auf 7,5-15,0 mg; Auslassversuch nach 4-6 Monaten. Bei Rezidiv erneute Behandlung wie zuvor. Erhaltungsdosis über 12 Monate, dann erneuter Auslassversuch.
• Alternativ: Immunsuppressiva in Kombination mit Glukokortikoiden, selten auch allein, wenn Glukokortikoide kontraindiziert sind.
• Chloroquin: Kasuistische Erfolge zeigen sich unter Antimalariamitteln wie Chloroquin (z.B. Resochin). Initial 250 mg/Tag p.o., dann Reduktion auf Erhaltungstherapie mit 2mal/Woche 250 mg p.o. Alternativ:  Hydroxychloroquin (z.B. Quensyl) 2-3 mg/kg KG/Tag p.o.
• Azathioprin (z.B. Imurek): 50-200 mg/Tag p.o.
• Methotrexat (z.B. Lantarel): 10-25 mg/Woche p.o. oder i.m., langsame Reduktion auf eine Erhaltungsdosis von etwa 7,5 mg/Woche. Eine größere Studie über 2 Jahre an 50 Patienten zeigte einen Steroid-sparenden Effekt des MTX.

Experimentell:

• Anekdotische Berichte existieren über Allopurinol (z.B. Zyloric) 300 mg/Tag, Clofazimin (z.B. Lamprene) 200-400 mg/Woche, Ciclosporin A (z.B. Sandimmun) 5 mg/kg KG/Tag) oder Fumarsäureester (z.B. Fumaderm® 3-6 Tbl. über den Tag verteilt).
• Biologika: Anekdotische Berichte und kleinere Studien mit außerordentlich guten Resultaten existieren über TNF-alpha-Inhibitoren (Etanercept, Infliximab, Adalimumab). In einer Einzelstudie zeigte sich nach 18-monatiger Durchführung einer Kombinationstherapie (Etanercept 2mal/Tag 25 mg, Prednisolon 1mal/Tag 30 mg, Hydroxychloroquin 2mal/Tag 200 mg und Methotrexat 1mal/Woche 15 mg) eine vollständige Abheilung.

Bei arthritischen Beschwerden: NSAR

Die akute Sarkoidose zeigt Spontanheilung in >95% d.F. innerhalb von 2 Jahren.

Die chronische Sarkoidose vom Typ I (Lungenbefall) zeigt Spontanheilung von etwa 80% % d.F. innerhalb von 1-3 Jahren.

Die chronische Sarkoidose vom Typ II (Lungenbefall) zeigt Spontanheilung von etwa 50% -70% d.F. innerhalb von 1-3 Jahren.

Die chronische Sarkoidose vom Typ III (Lungenbefall) zeigt Spontanheilung von etwa 20%-30 % d.F. innerhalb von 1-3 Jahren.

20% d.F. mit chronischer Sarkoidose zeigen eine permanente Verminderung der Lungenfunktion.

Risikofaktoren für Progression oder Chronizität:

• Alter > 40 Jahren, Hyperkalzämie, Lupus pernio, chronische Uveitis, Neurosarkoidose, kardiale Beteiligung
• Symptomdauer > 6 Monate
• Pulmonale Sarkoidose Typ III
• Letalität der Erkrankung: etwa 5%

Namensgebung: Boeck prägte den Begriff Sarkoidose im Jahre 1899 und definierte die Erkrankung als Entität.

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