Dupilumab

Monoklonaler Antikörper der an die alpha-Untereinheit des Interleukin-4-Rezeptors und an den Interleukin-13-Rezeptor bindet.  

Dupilumab blockiert die von IL-4 und IL-13 ausgelöste Signalübertragung auf T-Zellen. IL-4/13 (Th2-Zytokine) gelten als die Haupttreiber der Typ-2-Inflammation.   

In der Pathogenese des atopischen Ekzems und des Asthma bronchiale spielen die Typ-2-Helfer-Zell-vermittelte Immunreaktion eine wichtige Rolle. An dieser Rektion sind zahlreiche Zytokine beteiligt, so auch die Zytokine Interleukin-4 und Interleukin-13. Bei Patienten mit Asthma bronchiale und erhöhten eosinophilen Granulozyten konnte der Dupilumab seine klinische Effizienz bereits beweisen.

Auch bei erwachsenen Patienten mit ausgedehntem (Befall >10% der Hautoberfläche), therapieresistentem  atopischem Ekzem konnte in einer Phase- IIb-Studie der Hautzustand dosisabhängig deutlich verbessert werden (Reduktion im EASI-Score um 60-70%).  

Dosierung: 300mg s.c. alle 2 Wochen/alternativ alle 4 Wochen.

Mehrere große Studien liegen inzwischen zur atopischen Dermatitis vor. Ein dosisabhängiger klinischer Erfolg konnte nachgewiesen werden. In 2 internationalen Phase-1-Studie zur Dosisfindung erhielten die Patienten 4 Wochen lang placebokontrolliert von 75 mg /150 mg/300 mg s.c./1x pro Woche. In beiden Studien besserte sich unter der Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper die klinischen Parameter. Die Ergebnisse einer 12-Wochen-Studie  zeigten, dass sich die Wirkung bei fortgeführter Therapie weiter verstärkte. Diese ersten Ergebnisse konnten in 2 Phase III Studien (SOLO 1 und SOLOI 2) im wesentlichen bestätigt werden. Bei SOLO 1 erreichten 38% der mit Duplimab behandelten Patienten weitgehende klinische Erscheinungsfreiheit (Simpson et al 2016).  

Unter Dupilumab kommt es zu einem signifikanten Absinken des Serum-Gesamt-IgE. 

Durch eine größere Langzeitstudie (n=178 Pat.) war nachweisbar, dass unter dem  Dupilumab in einer monoklonalen Antikörper keine Beeinflussung der Impfantwort erfolgt (Blauvelt et al. 2019).

In einer weiteren Studie (CHRONOS) kam Dupilumab bei 740 Patienten in einer Kombination mit einem externen  Glukokortikosteroid zur Anwendung. Hierbei erreichten 70% der Behandelten ein EASI-75-Ansprechen (Blauvelt A et al. 2017). Der Juckreiz verbessert sich unter der Therapie bereits nach dem 2. Tag.  

Asthma bronchiale: In einer großen Phase III Studie (n=1902 Pat. mit Asthma bronchiale im Alter von mindestens 12 Jahren) erhielten 200/300mg Dupilumab s.c. alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 52 Wochen kam es zu einer signifikant niedrigeren Exazerbationsrate (Castro et al. 2018). Auch Lungenfunktion und Asthmakontrolle  verbesserten sich wesentlich. Bemerkenswert war die Beobachtung, dass Pat. mit anfänglich höherer Eosinophilenrate eine bessere Wirksamkeit aufwiesen. In einer zweiten Studie (n=210 Pat.) mit einer Dosierung von 300mg über 24 Wochen, war neben der Reduzierung der Exazerbationsraten ein Rückgang der Glukokortikosteroid-Anwendungen nachweisbar (Santer et al. 2018).  

Prurigo nodularis: Sehr gute Erfolge wurde bei der Prurigo nodularis beschrieben (Calugareanu A et al. 2019).       

Dupilumab bindet nicht an Gene, sondern blockiert die gemeinsame IL‑4‑Rezeptor‑α-Kette von IL‑4 und IL‑13. Damit werden unmittelbar vor allem die Signalwege JAK1/JAK3–STAT6 (s. Abb.) beziehungsweise JAK1/TYK2–STAT6 gehemmt. Sekundär verändert sich die Transkription von mehreren Hundert Genen. In einer grundlegenden Hautbiopsiestudie wurden bereits nach vier Wochen unter 300 mg Dupilumab 821 signifikant veränderte Microarray-Sonden gefunden; dies entspricht einer Größenordnung von mehreren Hundert Genen. Besonders betroffen waren Gene der Typ‑2-Inflammation, epidermalen Hyperplasie, Immunzellinfiltration und Barrierefunktion (Hamilton JD et al. 2014). Nach 16 Wochen wurde das gesamte AD-assoziierte Hauttranskriptom weitgehend in Richtung eines nichtläsionalen beziehungsweise gesunden Profils verschoben. Betroffen waren unter anderem:

Typ‑2-Entzündungszytokine: IL13, IL31, CCL17, CCL18, CCL22, CCL26

Zytokine der T‑Zell- und dendritische Zellaktivität: ICOS, CTLA4, ITGAX

Zytokine der Th17/Th22-Achse: IL17A, IL22, S100A-Gene

Gene die epidermale Hyperplasie beeinflussen: KRT16, MKI67

Gene die Barriere und Differenzierungsfunktionen beeinflussen : FLG, LOR, CLDN-Gene

Gene des Lipidmetabolismus: ELOVL3 und weitere Lipidgene

Die Veränderung ist dabei überwiegend eine Normalisierung krankheitsbedingt fehlregulierter Gene, keine unspezifische Genhemmung (Guttman-Yassky E et al. 2019).

Die meisten UAW`s  waren in den Zulassungsstudien passager leicht bis mäßig.

Unter Dupilumab kam es häufiger zu Naso-Laryngo-Pharyngitis, Konjunktivitis (28% der Pat. /Aszodi N  et al. 2019), Kopfschmerzen, Herpes simplex-Infektionen und entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle.

Vitiligo und Dupilumab: Vereinzelte Berichte existieren über eine Assoziation mit einer Vitiligo (Ferreirinha A et al. 2024). Ursächlich hierfür könnte die Verschiebung der Immunität in Richtung einer T 1/T_H 17 Polarisierung, was zu einer erhöhten Expression von Interleukin-17, Interleukin-2, TNF-alpha und Interferon-gamma führt, die alle in der Pathogenese der Vitiligo involviert sind (Ferreirinha A et al. 2024). Folglich richten sich autoreaktive zytotoxische T-Zellen (CD8),  durch die Th₁/TH₁₇-Polarisierung gegen Melanozyten und treiben diesen autoimmunologischen Prozess an. 

Psoriasis und Dupilumab: Die Blockade von IL-13/IL-4 durch Dupilumab kann das Auftreten von Psoriasis auslösen. Diese UAW ist erklärbar durch eine Verschiebung hin zu erhöhter Aktivität des Th1/Th17-Signalweges (Gerger V et al. 2023). Erfolgreich behandelt wurde diese UAW mit einem dualen Ansatz unter Einbeziehung von Dupilumab und dem selektiven IL-23-Inhibitor Tildrakizumab (Gerger V et al. 2023).  

Kopf-und Nackendermatitis unter Dupilumab (Dupilumab-associated head and neck dermatitis /DAHND) (bei bis zu 10 % der Patienten). Die Behandlung mit Dupilumab geht mit einer Normalisierung der Marker für die nachgeschaltete IL-4/IL-13-Aktivität wie CCL13, CCL17, CCL18 und CCL26 einher. Hingegen kommt es bei DAHND zu einem starken Anstieg von Typ-22-assoziierten Markern (IL-22, AHR) fest, insbesondere in oligoklonal expandierten T-Zellen, begleitet von einer verstärkten Keratinozytenaktivierung und einer Hochregulation des IL-22-Rezeptors (Bangert C et al. 2024). 

Weitere Typ-1 und Typ-17 getriggerte Erkrankungen wie Sarkoidose und Lupus erythematodes werden ebenfalls unter einer Dupilumab-Therapie beobachtet (Ferreirinha A et al. 2024).  

Dupixent^®

Dupilumab ist seit September 2017 für das mittelschwere bis schwere atopische Ekzem zugelassen. Es folgte eine Zulassungserweitung für Jugendliche ab 12 Jahren bzw. Kinder ab 6 Jahre für schwere atopische Dermatitis. 

Initial werden 2 Injektionen zu 300mg resp. 200mg  s.c. injiziert. Die Erhaltungsdosis liegt bei 300mg resp. 200 mg s.c. alle 2 Wochen. Dupilumab sollte im Kühschrank bei 2-8°C aufbewahrt werden.  

Die Wirksamkeit ist über 52 Wochen nachgewiesen.

Die 2-wöchentlich durchzuführende (Erhaltungs-)Therapie kostet pro 4 Wochen 1.745€ und damit etwa 10x soviel wie Ciclosporin.  

1. Aszodi N  et al. (2019) Management of dupilumab-associated conjunctivitis in atopic dermatitis. J Dtsch Dermatol Ges 17:488-491
2. Beck LA et al.(2014)  Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N Engl J Med  371:130-139
3. Bangert C et al. (2024) Dupilumab-associated head and neck dermatitis shows a pronounced type 22 immune signature mediated by oligoclonally expanded T cells. Nat Commun. 15:2839
4. Blauvelt A et al. (2017) Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet 389: 2287-2303. 
5. Blauvelt A (2019) Dupilumab does not affect correlates of vaccine-induced immunity: A randomized, placebo-controlled trial in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 80:158-167.
6. Calugareanu A et al. (2019) Dramatic improvement of generalized prurigo nodularis with dupilumab. J Eur Acad Dermatol Venereo 33:e303-e304.
7. Castro M et al.(2018) Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 378:2486-2496.
8. Ferreirinha A et al. (2024)* Two cases of dupilumab-induced vitiligo. J Dtsch Dermatol Ges 22:1669-1671.
9. Gerger V et al. (2023) Safety and efficacy of blocking IL-4/13 and IL-23 in concomitant atopic dermatitis and psoriasis - two case reports. J Dtsch Dermatol Ges 21:648-650.
10. Guttman-Yassky E et al. (2019) Dupilumab progressively improves systemic and cutaneous abnormalities in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 143:155-172.
11. Hamilton JD et al. (2014)  Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol  134:1293- 1300
12. Harskamp CTet al.(2013) Immunology of atopic dermatitis: novel insights into mechanisms and immunomodulatory therapies. Semin Cutan Med Surg 32:132-139Simpson EL et al. (2016) Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 375: 2335-2348. 
13. Rabe KF et al.(2018) Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. N Engl J Med 378:2475-2485. 
14. Thaçi D et al. (2016)  Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet 387:40-52.