CXCR3-Gen

Das CXCR3-Gen (CXCR3 steht für: C-X-C Motif Chemokine Receptor 3) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom Xq13.1 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren. Eine der Isoformen (CXCR3-B) zeigt eine hohe Affinität zur Bindung an das Chemokin CXCL4/PF4.

Das CXCR3-Gen kodiert einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor mit Selektivität für drei Chemokine, die als CXCL9/Mig (durch Interferon-g induziertes Monokin), CXCL10/IP10 (durch Interferon-gamma induzierbares 10 kDa-Protein) und CXCL11/I-TAC (durch Interferon-gamma induzierbares T-Zell-A-Chemoattractant) bezeichnet werden.

Die Bindung von Chemokinen an dieses Protein löst zelluläre Reaktionen aus, die am Leukozytentraffic beteiligt sind, vor allem die Aktivierung von Integrinen, Veränderungen des Zytoskeletts und chemotaktische Migration.

Zu den Krankheiten, die mit CXCR3 assoziiert sind, gehören der kutane Lupus erythematodes und die pulmonale Sarkoidose.

(Isoform 1): Rezeptor für die C-X-C Chemokine CXCL9, CXCL10 und CXCL11 und vermittelt die Proliferation, das Überleben und die angiogene Aktivität menschlicher Mesangialzellen (HMC) über einen heterotrimeren G-Protein-Signalweg. Bindet an CCL21. Fördert wahrscheinlich die Chemotaxis-Reaktion der Zellen. Beispielsweise ist das CXCL10-Gen ein antimikrobielles Gen das ein Chemokin der CXC-Unterfamilie kodiert. Die Bindung des CXCL10- Proteins an den CXCR3-Rzeptor führt zu pleiotropen Wirkungen, einschließlich der Stimulierung von Monozyten, der Migration natürlicher Killer- und T-Zellen und der Modulation der Expression von Adhäsionsmolekülen. Mechanistisch gesehen aktiviert die Bindung von CXCL10 an den CXCR3-Rezeptor die G-Protein-vermittelte Signalübertragung und führt zu einer nachgeschalteten Aktivierung des Phospholipase-C-abhängigen Signalwegs, einem Anstieg der intrazellulären Kalziumproduktion und einer Aktin-Reorganisation (Smit MJ et al. 2003).

Im Gegenzug kommt es zur Rekrutierung von aktivierten Th1-Lymphozyten an den Entzündungsherden (Cheeran MC et al. 2003).

Die Aktivierung der CXCL10/CXCR3-Achse spielt auch bei Neuronen als Reaktion auf eine Hirnverletzung eine wichtige Rolle, indem sie Mikroglia, die ansässige Makrophagenpopulation des Zentralnervensystems, aktiviert und an den Ort der Läsion lenkt. Diese Rekrutierung ist ein wesentliches Element für die neuronale Reorganisation.

[Isoform 2]: Rezeptor für das C-X-C-Chemokin CXCL4 und vermittelt auch die hemmende Wirkung von CXCL9, CXCL10 und CXCL11 auf die Proliferation, das Überleben und die angiogene Aktivität menschlicher mikrovaskulärer Endothelzellen (HMVEC) über einen cAMP-vermittelten Signalweg (Lasagni L et al. 2003). Fördert nicht die Chemotaxis-Reaktion der Zellen. Die Interaktion mit CXCL4 oder CXCL10 führt zur Aktivierung des p38MAPK-Signalwegs und trägt zur Hemmung der Angiogenese bei. Durch Überexpression in Nierenkrebszellen wird die Expression des anti-apoptotischen Proteins HMOX1 herunterreguliert und die Apoptose gefördert.

[Isoform 3]: Vermittelt die Aktivität von CXCL11.

1. Angiolillo AL et al. (1995) Human interferon-inducible protein 10 is a potent inhibitor of angiogenesis in vivo. J Exp Med 182:155-162.
2. Cheeran MC et al. (2003) CXCL10 production from cytomegalovirus-stimulated microglia is regulated by both human and viral interleukin-10. J Virol 77:4502-4515.
3. Lasagni L et al. (2003) An alternatively spliced variant of CXCR3 mediates the inhibition of endothelial cell growth induced by IP-10, Mig, and I-TAC, and acts as functional receptor for platelet factor 4. J Exp Med 197:1537-1549.
4. Sidahmed AM et al. (2012) CXCL10 contributes to p38-mediated apoptosis in primary T lymphocytes in vitro. Cytokine 59:433-41.
5. Smit MJ et al. (2003) CXCR3-mediated chemotaxis of human T cells is regulated by a Gi- and phospholipase C-dependent pathway and not via activation of MEK/p44/p42 MAPK nor Akt/PI-3 kinase. Blood 102:1959-1965.