Biologika in der Dermatologie

Bei Biologika handelt es sich um biotechnologisch hergestellte, rekombinante Proteine, die i. d. R. parenteral (subkutan oder intravenös) appliziert werden. Biologika modulieren körpereigene Regulationsmechanismen und werden zur Behebung einer Fehlregulation des Immunsystems, z. B. bei Psoriasis, Psoriasisarthritis, atopischem Ekzem oder etwa Urtikaria, eingesetzt. Sie greifen an früherer Stelle als herkömmliche Therapieoptionen in die Krankheitsentstehung ein (z. B. bei der Psoriasis durch die Blockade von TNF-alpha oder Zytokinen der IL-17-Familie - s. u. Th17-Zelle). Biologika wurden zunächst nur bei Versagen herkömmlicher Präparate oder entsprechenden Unverträglichkeiten eingesetzt; zwischenzeitlich haben einige auch die First-line-Indikation, s. unter den jeweiligen Wirkstoffen.

Die Benennung monoklonaler Antikörper folgt den von der WHO festgelegten Regeln der INN-Nomenklatur, die Struktur-, Ziel- und Herkunftsmerkmale der jeweiligen Substanzen berücksichtigt.

Der Name eines jeden monoklonalen Antikörpers soll aus einem Präfix (ohne pharmakologische Bedeutung), einem Infix und einem Suffix bestehen. Das Infix wiederum besteht aus einem Wortstamm A (nach Zielstruktur) und einem Wortstamm B (nach Herkunft).

So stehen die Infixe (Wortstamm A, Zielstruktur):

• -ki(n), -k(i) oder -ki für Zytokine, Zytokinrezeptoren bzw. Interleukinrezeptoren;
• -li(m), -l(i) oder -li für das Immunsystem im Allgemeinen.

Als Infixe/Wortstamm B (Herkunft) stehen:

• -u für (vollständig) human,
• -xi für chimär,
• -zu für humanisiert und 
• -xizu für chimärer/humanisierter Hybrid. 

Bis 2022 war das alleinige Suffix -mab (monoclonal antibody); es bezeichnet sowohl Antikörper als auch deren Fragmente.

(Seit 2022 gelten folgende Suffixe:

• -bart („artificial immunoglobulins“)
• -ment („immunoglobulin fragments“)
• -mig („multi-specific immunoglobulins“)
• -tug („unmodified immunoglobulins“).

Diese haben jedoch in der klinischen dermatologischen Praxis derzeit (Stand: 2025) keine Bedeutung.)

Ist das Molekül pegyliert, wird dies durch das angehängte "pegol" angezeigt.

Certo-li-zu-mab pegol zum Beispiel steht also für: Certo- (Präfix, keine pharm. Bed.) -li- (Infix bzw. Wortstamm A, "Immunsystem im Allgemeinen") -zu- (Infix bzw. Wortstamm B, "humanisiert") -mab (Suffix, "monoclonal antibody") pegol (Erg., "pegyliert").

Im Folgenden wird speziell auf den Einsatz und die Nebenwirkungen der Biologika bei dermatologischen Ekrankungen eingegangen! So stellt die Entwicklung der Biologika einen bahnbrechenden Schritt hin zu einer ganz neuen Form der Systemtherapie bei der Psoriasis vulgaris und anderen Immunerkrankungen dar. Die Wirksamkeit der Biologika zeigt sich meist rasch innerhalb von 4 bis 6 Wochen, erreicht ihr Maximum aber erst nach mehreren Monaten. Nach Absetzen hält die Wirkung unterschiedlich lange an:

• Zytokine (INF-alpha; Interleukin-2): Autoimmunphänomene (Psoriasis, Vitiligo, systemische Sklerose, Autimmunthyreoiditis, Capillary-Leak-Syndrom)
• Zytokin-Inhibitoren (TNF-alpha-Blocker wie Infliximab, Adalimumab, Etanercept): Immunsuppression, paradoxe Reaktionen (Reaktivierung von Virushepatitiden, Reaktivierung einer Tuberkulose, Induktion einer Psoriasis, Multiple Sklerose, Lupus erythematodes)  
• Zytokin-Inhibitoren (EGFR-Inhibitoren wie Cetuximab, Panitumumab, Erlotinib, Gefitinib, Afitinib): Hemmung MAP-Kinaseweg (Papulöses Exanthem, Xerose, Blepharitis, Paronychien, Haarwuchsstörungen (dünner/ brüchiger/ gewellter Haarwuchs/ Trichomegalie)      
• Zytokin-Inhibitoren (BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib, Dabrafenib): Paradoxe RAF-Aktivierung (Keratosen, Plattenepithelkarzinome, Zweitmelanome)
• Zytokin-Inhibitoren (MEK-Kinase-Inhibitoren wie Trametinib, Selumetinib, Cobimetinib): Hemmung MAP-Kinase-Weg (Papulo-pustulöses Exanthem, Xerose, Paronychien, Haarwuchsstörungen
• Zytokin-Inhibitoren (Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Pazopanib, Sorafinib, Sunitinib, Vandetanib): Hemmung der Tyrosinkinase (Exantheme, Juckreiz, Gesichtsödem, Stomatitis, Alopezie, Störung v. Nagel- und Haarwuchs, Verfärbung von Haut und Haaren, Hand-Fuß-Syndrom, neutrophile ekkrine Hidradenitis, eruptive melanozytäre Naevi)
• Hedgehog-Inhibitoren (Vismodegib): Hemmung der Hedgehog-Signalkaskade (Alopezie, Schleimhautläsionen)
• Immuncheckpoint-Inhibitoren (Anti-CTLA-4-Antikörper → Ipilimumab; Anti-PD1-Antikörper → Nivolumab, Pembrolizumab): Autoimmunphänomene, Hemmung der regulatorischen T-Zellen (Exantheme, Pruritus, Vitiligo, Alopezie, Ulzera, Sweet-Syndrom)   

Bei der Indikationsstellung ist neben der Schwere der somatischen Symptome auch der psychische Leidensdruck von großer Relevanz. Es sind v. a. Patienten, die von herkömmlichen Behandlungsmethoden nicht ausreichend profitieren und u. U. erhebliche soziale und berufliche Nachteile in Kauf nehmen müssen.

Hinsichtlich Biologika und Schwangerschaft existieren keine kontrollierten Studien an Menschen.Tierexperimentell konnte kein erhöhtes Risiko nachgewiesen werden (Seneschal J et al. 2012). Zweifelsohne wird man diese Konstellation sehr genau individuell abwägen müssen. 

Das Spektrum ihrer UAW unterscheidet sich aus verschiedenen Gründen von dem klassischer, kleinmolekularer Wirkstoffe. So werden mAK typischerweise digestiert und nicht oxidativ metabolisiert. Daher können sie auch nicht oral angewendet (sie würden, wie andere Peptide, im Magen-Darm-Trakt verdaut), sondern müssen parenteral appliziert werden. Weitere Besonderheiten sind ihre Herkunft (ggf. nicht-körpereigene Proteine), ihre Molekülgröße (Proteine) und ihr Wirkmechanismus (Beeinflussung des Immunsystems) (Sachs B et al. 2018). Bei den akuten Überempfindlichkeitsreaktionen auf mAK kann es sich pathophysiologisch um:

• echte allergische, z. B. Immunglobulin (Ig-)E-mediierte,

         oder um

• nichtallergische (nicht spezifisch immunologische) Reaktionen handeln.  

Im Einzelnen können folgende UAW auftreten:

• Akute Infusionsreaktionen: treten typischerweise innerhalb 1 h bzw. recht prompt nach der ersten Anwendung auf. Sie sind nicht IgE-vermittelt und nehmen bei Folgeanwendungen wieder ab (Jung JW et al. 2014). Die klinische Symptomatik umfasst eine Kombination aus Fieber, Rigor, Flush, Dyspnoe, gastrointestinalen Beschwerden, Brust- und Rückenschmerzen sowie Schüttelfrost. So werden auch Einteilungen nach: Hauttyp, Dyspnoetyp, Schmerztyp, Anaphylaxietyp und diffusem Typ vorgeschlagen (Manigold T et al. 2013). Urtikaria oder Angioödeme gehören nicht zu diesem Spekturm der UAW. Ihr Schweregrad variiert von mild (häufig) bis lebensbedrohlich (selten). Ursächlich werden z. B. Zytokininduktionen durch direkte Interaktion des mAK mit Immunzellen diskutiert. Ein Beispiel für diesen Reaktionsmechanismus stellt Rituximab dar. Eine akute und massive Freisetzung von Zytokinen wie sie u. a. unter Rituximab auftreten kann, wird als Cytokine-release-Syndrom beschrieben.   
• Infektionen: Eine therapeutische Neutralisation der biologischen Eigenschaften von TNF-alpha kann die immunologische Kontrolle über Infektionen einschränken. Die möglichen Infektionen sind vielfältig (Mykobakteriosen, septische oder nichtseptische bakterielle Infekte: Zu achten ist auf Dickdarmdivertikulitiden, eitrige Zahnzysten, latente Borrelieninfekte, virale und opportunistische Infektionen). Reaktivierungen latenter Infektionen sind möglich. Vor Therapiebeginn sind eine Tuberkulose und invasive Pilzinfektionen auszuschließen. Obwohl ältere Psoriatiker grundsätzlich ein etwa 2,2-fach höheres Infektrisiko gegenüber Nicht-Psoriatikern aufweisen (!), gibt es keine Hinweise darauf, dass Biologika im Vergleich zu anderen Systemtherapeutika ein höheres Risiko aufweisen (Schneeweiss et al. 2020).      
• Autoantikörper bei TNF-alpha-Inhibitoren: In einer Studie traten bei 33 von 128 Patienten (28,9 %) während der Behandlung mit TNF-alpha-Inhibitoren Autoantikörper auf. 27 Patienten wiesen ANA auf, fünf Patienten ANA, ENA und Anti DS DNA-AK. Ein Patient entwickelte schilddrüsenspezifische Autoantikörper (1:5120). Ein Patient entwickelte einen medikamenteninduzierten Lupus erythematodes (ANA-Titer 1:2560). Zumeist traten Autoantikörper unter Therapie mit Infliximab auf (48,4 %). Bei Eternacept entwickelten 26,6 % der Patienten Autoantikörper, bei Adalimumab 19,1 % der Patienten. Ein Therapieversagen trat bei 45 von 128 Fällen auf. Antikörper gegen humane mAK (anti-drug-Antikörper) können auch deswegen auftreten, weil auch vollständig humanisierte mAK (fremde) Aminosäuresequenzen enthalten können. 
• Autoimmunartige Syndrome: TNF-alpha-Antagonisten induzieren die Bildung von ANA bei bis zu 60 % und DNS-AK bei etwa 15 % der Patienten. Diese Befunde sind kontrollbedürftig, bedingen einen Therapieabbruch jedoch nicht, wenn keine sonstigen klinischen Zeichen einer Autoimmunerkrankung vorhanden sind (s. u. Lupus-like syndrome bei TNF-alpha-Antagonisten).
• Neurologische Störungen: Unter der Therapie mit TNF-alpha-Antagonisten kann es zu verschiedenen Formen von "multiple Sklerose-artigen" Syndromen kommen (Zeichen der Demyelinisierung) sowie zu peripheren Polyneuropathien.
• Lymphome: Die Inzidenz für Lymphome ist möglicherweise erhöht unter einer Langzeittherapie mit TNF-alpha-Antagonisten. Dies gilt für alle Indikationen. Ein Sonderfall scheint das hepatosplenische T-Zell-Lymphom (HSTZL) zu sein, das mehrfach beobachtet wurde.
• Tumoren: Das Risiko für das Auftreten spinozellulärer Karzinome bzw. nicht-melanozytärer Geschwülste ist unter der Langzeittherapie mit TNF-alpha-Antagonisten erhöht.
• Herzinsuffizienz: Unter der Therapie mit TNF-alpha-Antagonisten kann es zur Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz (NHYA III) kommen.

Zu den derzeit gebräuchlichen Biologika bei dermatologischen Indikationen gehören:

• Etanercept (Enbrel^®) (Psoriasis und Psoriasisarthritis)
• Infliximab (Remicade^® i.v.) (Psoriasis und Psoriasisarthritis)
• Efalizumab (Raptiva^®) (Psoriasis) (außer Handel)
• Omalizumab (Xolair^®) (Zusatztherapie bei chron. spont. Urtikaria)
• Golimumab (Simponi^®) (Psoriasisarthritis)
• Ustekinumab (Stelara^®) (Psoriasis)
• Secukinumab (Cosentyx^®) (Psoriasis u. Psoriasisarthritis; Anti-IL-17A-Antikörper)
• Guselkumab (Tremfya^®) (Psoriasis u. Psoriasisarthritis; Anti-IL-23- Antikörper)
• Ixekizumab (Taltz^®) (Psoriasis u. Psoriasisarthritis; Anti-IL-17A-Antikörper)
• Brodalumab (Kyntheum^®) (Psoriasis; monoklonaler AK gegen den IL-17-Rezeptor A)
• Certolizumab (Cimzia^®) (Psoriasis u. Psoriasisarthritis; rheumatoide Arthritis)
• Adalimumab (Humira^®) (Psoriasis)
• Dupilumab (Dupixent^®) (atopische Dermatitis; humaner monoklonaler Antikörper gegen die alpha-Untereinheit des IL-4-Rezeptors, hemmt die IL-4/IL-13-Signalwege)
• Baricitinib (Olumiant®) (atopische Dermatitis; JAK-Inhibitor)
• Bimekizumab (Bimzelx^®) (Plaque-Psoriasis; IL-17A- und IL-17-F-Antikörper)
• Tralokinumab (Adtralza^®) (atopische Dermatitis)

• Arzneikosten: Aufgrund der hohen Arzneimittelkosten müssen bei der Verordnung von Biologika die Kriterien der Indikation und das Wirtschaftlichkeitsgebot nach §12 Sozialgesetzbuch V streng beachtet werden. Der Einsatz von Biologika rechtfertigt sich nur dadurch, dass für die jeweilige Indikation bisher andere, für die Erkrankung etablierte und kostengünstigere Therapieformen sich entweder als unwirksam, nicht verfügbar, kontraindiziert erwiesen haben oder wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen nicht verabreicht werden konnten.
• Wirtschaftlichkeit: Die Kriterien des Wirtschaftlichkeitsgebots beinhalten die Notwendigkeit einer ausreichenden, zweckmäßigen und wirtschaftlichen Therapie. Schlussfolgernd bedeutet dieses, dass ein Patient vor Verordnung von Biologika das gesamte etablierte Therapiespektrum kostengünstigerer Behandlungsmaßnahmen bis zur mangelnden Wirksamkeit durchlaufen haben muss, unter Berücksichtigung der indviduellen Kontraindikationen.

• Therapieabruch: Prädiktoren für einen Abbruch einer Biologika-Therapie sind vielfältiger Natur. In einer multizentrischen Studie wurden Psoriatiker untersucht,  die bei Versagen einer First-Line-Therapie mit Biologika ein 2.Biologikum erhielten. Die allgemeine „Drug-Survival-Rate“ betrug im ersten Jahr nach Therapiewechsel 77%, im dritten Jahr 58%. Folgende Prädiktoren für das Nichtfortführen der Therapie waren: weibliches Geschlecht, multiple Komorbitäten, Begleittherapie mit Ciclosporin A ,  hoher PASI -Wert zum Zeitpunkt des Therapiewechsels. Patienten die mit Ustekinumab zeigten die größte Therapietreue, gefolgt von Patienten mit Adalimumab und Etanercept (Iskandar IYK et al. 2018)

  UAW/Hauttestungen: Bei Verdacht auf Überempfindlichkeitsreaktionen können folgende Hauttestungen vorgenommen werden: 

  • Adalimumab (Pricktest: 50mg/ml; Intradermaltest: 50mg/ml)
    • Etanercept (Pricktest: 25mg/ml; Intradermaltest: 5mg/ml)
    • Infliximab (Pricktest: 10mg/ml; Intradermaltest: 10mg/ml)
    • Omalizumab (Pricktest: 1,25ug/ml; Intradermaltest: 1,25ug/ml)

1. Bardazzi F et al. (2014) Autoantikörper bei Patienten mit Psoriasis unter Anti-TNF-alpha-Therapie. JDDG 12: 401-407
2. Iskandar IYK et al. (2018) Differential Drug Survival of Second-Line Biologic Therapies in Patients withPsoriasis: Observational Cohort Study from the British Association of Dermatologists Biologic Interventions Register (BADBIR). J Invest Dermatol 138:775-784.
3. Jung JW et al. (2014) The incidence and risk factors of infusion-related reactions to rituximab fortreating B cell malignancies in a single tertiary hospital. Oncology 86:127-134.
4. Manigold T (2013) Biologika- Genese und Charakteristika immunvermittelter Nebenwirkungen. Allergologie 36: 452
5. Nast A et al. (2006) S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris. JDDG 4: 1-126
6. Prinz JC (2010) Biologics. Hautarzt 61: 668-675
7. Sachs B et al. (2018) Akute Überepfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper uur zielgerichteten Therapie. Hautarzt 69: 268-277 
8. Schneeweiss MC et al. (2020)  Older adults on systemic treatment for psoriasis and risk of infection: a propensity score-matched population-based study. Br J Dermatol 183:564-566.
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10. Volc S et al. (2016) Pathophysiologische Grundlagen der Systemtherapien bei Psoriasis. J Dtsch Dermatol 14:557-557