CTLA-4

CTLA4 ist das Akronym für: Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 und ist als CD152 klassifiziert. CTLA-4 ist wie PD-1 (Programmed Death 1), ein Mitglied der erweiterten CD28 / CTLA4 –Familie (Checkpoint-Inhibitor-Moleküle) und wird beim Menschen durch das CTLA4- Gen auf Chromosom 2 kodiert.

Das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) ist ein entscheidender Immun-Checkpoint.  CTLA-4 wird auf der Oberfläche von aktivierten CD4+ T-Helferzellen, von zytotoxischen T-Zellen, aber auch von regulatorischen T-Zellen exprimiert. CTLA4 ist ein Zytokin das auch für die Evasion von Tumorzellen eine bedeutende Rolle spielt.  

Nach der Aktivierung der T-Zellen wird CTLA-4 rasch aus seinem intrazellulären Vesikelpool an die Zelloberfläche transportiert, um die Verfügbarkeit kostimulatorischer B7-Moleküle zu regulieren und dadurch die Immunhomöostase aufrechtzuerhalten (Gámez-Díaz L et al. 2021).

CTLA4 gehört zu der Familie der antiinflammatorischen Immun-Checkpoints (ICs). Antiinflammatorische Immun-Checkpoints hemmen die Immunreaktivität von T-Lymphozyten, im Gegensatz zu den proinflammatorische ICs, die die Immunreaktivität von T-Lymphozyten steigern. Aktiviert werden die Immune-Checkpoints durch passgenaue Zytokine (Liganden) die von anderen Zellen präsentiert und freigesetzt werden.

CTLA4 inhibiert die Proliferation der T-Zellen, indem die Expression des IL-2-Rezeptors, damit auch die Interleukin-2-Produktion, vermindert wird. Weiterhin wird der Zellzyklus arretiert. Auf diese Weise ist CTLA4 in der Lage, die Aktivierungsschwelle von T-Zellen heraufzusetzen, die Aktivierung von T-Zellen wird erschwert oder verhindert.

CTLA4 weist eine extrazelluläre V-förmige Domäne sowie eine transmembrane Domäne auf. Von seiner Struktur her besitzt das Protein große Ähnlichkeiten zu dem kostimulierenden CD28, wobei beide Protein-Rezeptoren auch an CD80 und CD86 binden.

Heterozygote Keimbahnmutationen im CTLA4-Gen führt zu einer „CTLA4-Insuffizienz“. Diese ist durch ein komplexes Immundysregulationssyndrom gekennzeichnet. Klinische Studien an CTLA4-Mutationsträgern zeigten eine reduzierte Penetranz und variable Expressivität, was auf modifizierende Faktoren hindeutet (Mitsuiki N et al.2019).

Bisher  wurde von > 140  CTLA4-Mutationsträger berichtet. Die Patienten zeigten Hypogammaglobulinämie, rezidivierende Infektionskrankheiten, verschiedene Autoimmunerkrankungen und lymphatische Infiltration in mehreren Organen. Bei diesen Patienten war der CTLA4-Expressionspegel in Treg-Zellen reduziert, während die Anzahl von Treg-Zellen erhöht war.

Eine autosomal-dominant vererbte Mutation im CTLA4-Gen führt zu einem seltenen, klinisch sehr variablen Immundysregulationssyndrom (Symptomkomplex aus Antikörpermangel, rezidivierenden respiratorischen Infekte, sowie Enteropathien mit Durchfall). Offenbar ist die Menge an CTLA4-Molekülen, die in/auf T-Zellen vorhanden sind, für die Immunhomöostase bedeutsam.

Eine heterozygote Funktionsverlustmutation im CTLA-4-Gen: Betroffene Patienten weisen häufig ein Spektrum klinischer Manifestationen auf, darunter wiederkehrende Infektionen der Atemwege, Zytopenie, Endokrinopathien, gastrointestinale Beteiligung und insbesondere Hauterkrankungen wie atopische Dermatitis, Psoriasis und Alopezie . Neben De-novo-Mutationen sind pathogene Varianten bekannt, die aus Missense-Mutationen, Deletionen, Insertionen und Nonsense-Mutationen resultieren. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurde Dupilumab mehrfach erfolgreich eingesetzt (Park YJ et al. 2025).

Weiterhin spielt CTLA4 bei Tumorerkrankungen eine wichtige Rolle. Mit monoklonalen Antikörper gegen CTLA-4 und Anti-PD-1 wie Ipilimumab und Tremelimumab konnten Überlebensvorteile bei zahlreichen Tumorarten nachgewiesen werden, so beim Melanom und beim nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (Durgeau A et al.2018; Manieri NA et al.2017). Ipilumumab ist ein voll humanisierter T-Zellen-Aktivator, der spezifisch das inhibitorische Signal des Antigens CTLA-4 (= CD152 s. CD-Klassifikation) blockiert. Die Suppression des CTLA4-Signals verstärkt die Reaktion der T-Zellen (Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils der Immun-Checkpoint-Inhibitoren s.u. Immune-related adverse events (irAE). Ipilimumab wird sowohl monotherapeutisch (malignes Melanom /Prostatakarzinom) bzw. inzwischen auch kombinatorisch zusammen mit Nivolumab beim fortgeschrittenen malignen Melanom eingesetzt (Gupta A et al.2015).

Das Biologikum „Abatacept“, ein Fusionsprotein aus dem Fc-Teil von humanem IgG1 und der extrazellulären Domäne von humanem CTLA4, wird bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Durch die CTLA4-Domäne kann Abatacept an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen (APCs) binden und somit die Kostimulation der T-Zelle durch eine Antigen-präsentierende Zelle unterbinden.

1. Durgeau A et al.(2018) Recent Advances in Targeting CD8 T-Cell Immunity for More Effective Cancer Immunotherapy. Front Immunol 9:14.
2. Gámez-Díaz L et al. (2021) Different Apples, Same Tree: Visualizing Current Biological and Clinical Insights into CTLA-4 Insufficiency and LRBA and DEF6 Deficiencies. Front Pediatr 9:662645.
3. Gupta A et al.(2015) Systematic review: colitis associated with anti-CTLA-4 therapy. Aliment Pharmacol Ther 42:406-417.
4. Hodi S et al. (2010) Improved survival with Ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363: 711-723
5. Kähler K et al. (2011) Behandlung und Nebenwirkungsmanagement des metastasierten Melanoms mit CTLA-4-Antikörpern. JDDG 9: 277-286
6. King GT et al. (2018) Immune and autoimmune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. Drugs Today (Barc) 54:103-122. 
7. Manieri NA et al.(2017) TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol 38:20-28.
8. Mitsuiki N et al.(2019) What did we learn from CTLA-4 insufficiency on the human immune system? Immunol Rev 287:33-49.

9. Park YJ et al. (2025) Severe atopic dermatitis treated with Dupilumab in a CTLA-4-deficient patient: A case report and review of the literature. SAGE Open Med Case Rep13:2050313X241311042.

10. Seidel JA et al. (2018) Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations. Front Oncol 8:86.