PD-1-Antikörper

PD-1 = Akronym für „Programmed Cell  Death 1 Protein“. Anti-PD-1 Antikörper  blockieren die Interaktion zwischen dem programmierten Zelltod   und seinem Liganden PDL1. Der programmierte Tod (PD-1) ist ein wichtiges Rezeptorprotein das  von aktivierten T-Zellen exprimiert wird.  PD-1 funktioniert in erster Linie im Gewebe, in dem T-Zellen auf die immunsuppressiv wirkenden Liganden von PD-1 treffen. Diese PD-1-Liganden  (PD-L1 und PD-L2) werden von Tumorzellen selbst wie auch von Zellen des Tumorstroma  gebildet. Hemmt man die Interaktionen zwischen PD-1 und seinen Liganden, so vermindert sich die Wirksamkeit der Liganden.  Ihr immunsuppressive Effekt wird abgeschwächt. Die T-Zell-Antwort (z.B. gegen das Tumorgewebe) wird verstärkt, eine immmunsuppressive Antwort supprimiert. 

Analog zur Wirkung von Ipilimumab versetzen somit Anti-PD1/PDL1-Antikörper das Immunsystem des Patienten in die Lage, den Tumor selbst zu attackieren. 

In einer Studie, die im Juli 2014 im »New England Journal of Medicine« erschien, sprachen von 135 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom 38 Prozent auf die Therapie mit dem Anti-PD1-Antikörper an. Dabei war es unerheblich, ob die Patienten zuvor schon Ipilimumab (CTLA-4-Ak) erhalten hatten.

Voruntersuchungen bei   Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (n = 104), nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (n = 122), mit Nierenzellkarzinom (n = 34) sowie mit Prostatakarzinom (n = 17) und Kolonkarzinom (n = 19) waren in einer Studie eingeschlossen. Der Anti-PD-1-Antikörper wurde alle 2 Wochen appliziert. Die Patienten erhielten maximal 12 Behandlungszyklen bis zur Krankheitsprogression oder bis zur kompletten Remission. Die beste Ansprechrate hatten Patienten mit Plattenepithelzellkarzinomen (33%).  26 von 94 auswertbaren Melanompatienten (28 %) zeigten ein objektivierbares Ansprechen.

Allg: Die häufigsten UAW  waren Fatigue, Appetitmangel, Nausea, Diarrhö (als Hinweis für eine Colitis), Husten, Dyspnoe, Obstipation, Erbrechen, Exantheme, Fieber  und Kopfschmerzen.  Rund 15% der Patienten hatten UAW  Ereignisse 3. und 4. Grades. Rund 5% der Patienten brachen die Behandlung wegen UAW ab .

Endokrinopathien: Zu den häufigen endokrinen Nebenwirkungen gehören Schilddrüsenfunktionsstörungen (destruktive Thyreoiditis, seltener als klassische Immunhyperthyreose) und Hypophysitis die v.a. bei Kombinationstherapie von Nivolumab/Ipilimumab (28%/7%) und Anti-PD-1-AK  (15%/1%) aufteten. Seltener sind Adrenalitis (1-4%), Diabetes mellitus und Diabetes insipidus (<1%).   

Haut und Subkutis: Weiterhin wurde über makulopapulöse, psoriasiforme und lichenoide sowie in selteneren Fällen auch autoimmune bullöse Exantheme (s.u. Lichen ruber pemphigoides) sowie Mukositis und Vitiligo berichtet (Mueller KA et al. 2021). In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Lipodystrophie und Erythema multiforme und TEN berichtet (Kähler K et al. 2020). 

Auge und Orbita (<1% der Pat.): Uveitis mit Photophobie, Skleritis, Keratitis, Augentrockenheit. Seltener sind endokrine Orbitopathien. 

Niere: Nierentoxiztiät, granulomatöse und Lupusnephritis

Lunge (<10%): Immunvermittelte Pneumonitis (trockener Husten und Dyspnoe)

Neurologische Nebenwirkungen: Kopfshcmerzen, Schwindel, Ataxien, Tremor, Lähmungen, Sprachstörungen, Krmapfanfälle, Fatique

Hämatologische UAW: Hämoyltische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Hämophilie, Hämophagozytische Lymphohistiozytose.     

Rund 1% Todesfälle in Zusammenhang mit der PD-1-AK-Therapie wurden beobachtet (Ursache meist Pneumonitis).

Zugelassene Präparate sind:

• Pembrolizumab (Zulassung als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem cSCC, die durch Operation oder Bestrahlung nicht heilbar ist. Diese Zulassung ist inzwischen erweitert worden: Nun können in den USA auch Patienten mit lokal fortgeschrittenem cSCC mit Pembrolizumab in der Monotherapie behandelt werden).
• Nivolumab (Monoklonaler PD-1-Antikörper, der zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierenden malignen Melanoms und bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eingesetzt wird.
• Cemiplimab (seit 2019 durch EMA für das cSCC zugelassen)

Schlussfolgerung: Der Anti-PD-L1-Antikörper führt bei  Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom , Melanom oder Nierenkarzinom zu einem objektiven Ansprechen.

1. Blank C et al. (2004) PD-L1 / B7H-1 hemmt die Effektor-Phase der Tumorabstoßung durch T-Zellrezeptor (TCR) transgene CD8 +-T-Zellen.  Cancer Res 64: 1140-1145
2. Kähler KC et al. (2020) Nebenwirkungsmanagement bei Immun-Checkpoint-Blockade durch CTLA-4- und PD-1-Antikörper beim metastasierten Melanom - ein Update. J Dtsch Dermatol Ges 18: 582-609. 
3. Mohr P (2014) Immunonkologische Therapie mit Ipilimumab-innovativer Wirkansatz leitet neue Ära in der Krebstherapie ein. Thieme Case Report 4:1-24
4. Ribas A et al. (2004) J Clin Oncol 32: Abstr. LBA9000
5. Topalian SL et al. (2012) Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med  366: 2443-2454