Immun-Checkpoint

Immun-Checkpoints (IC) sind membranständige Rezeptoren die von T-Lymphozyten exprimiert werden. Sie modulieren Immunreaktionen sowohl antiinflammatorisch als auch proinflammatorisch.

Insofern können Immun-Checkpoints in:

• antiinflammatorische ICs und
• proinflammatorische ICs

unterschieden werden. 

Antiinflammatorische ICs hemmen die Immunreaktivität von T-Lymphozyten, proinflammatorische ICs steigern die Immunreaktivität von T-Lymphozyten. Aktiviert werden die Immun-Checkpoints durch passgenaue Zytokine (Liganden), die von verschiedenen anderen Zellen (auch Tumorzellen) präsentiert und freigesetzt werden.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind synthetische Moleküle (Antiköper), die einen bestimmten Immun-Checkpoint gezielt hemmen. Beispielsweise werden in der Onkologie monoklonale Antikörper eingesetzt um entzündungshemmende Immun-Checkpoints zu blockieren und damit einer Tumorevasion entgegenzuwirken. Ihr Einsatz führt zu einer breit angelegten Immunaktivierung und führte insbesondere in Kombination bei Patienten mit metastasiertem Melanom zu eindrucksvollen Therapieergebnissen. Insbesondere werden Antikörper gegen CTLA4 oder PD1- bzw. PD-L1 verabreicht.    

Zu den antiinflammatorischen Immun-Checkpoints zählen u.a.:

• A2AR: A2AR ist das Akronym für den „Adenosine A2A Receptor“, einen Adenosinrezeptor, der durch das Purinnukleosid Adenosin aktiviert wird.
• B7-H3: B7-H3 ist ein Immuncheckpoint-Molekül, das von einigen soliden Tumoren exprimiert wird. B7-H3 gehört zur B7-Superfamilie, einer Gruppe von Molekülen, die ko-stimulierend die T-Zell-Antwort herunterregulieren.
• BTLA: BTLA, Abkürzung für „B- and T-lymphocyte associated“, auch: „B- and T-lymphocyte attenuator“, bezeichnet ein Protein, das beim Menschen als Rezeptor dient, der immunologische Reaktionen unterdrückt. BTLA ist ein Ligand für den Tumornekrosefaktor-Rezeptor (TNF-R).
• CTLA-4: CTLA-4 steht für das "Cytotoxic T-lymphocyte associated Protein 4" und ist ein Mitglied der erweiterten CD28 / CTLA-4-Familie. Bei dieser Proteinfamilie handelt es sich um T-Zell-Regulatoren.
• IDO: IDO ist das Akronym für „Indoleamin-2,3-Dioxygenase“, ein Enzym, das Tryptophan zu N-Formylkynurenin abbaut.
• KIR: KIR ist das Akronym für „Killer-cell immunoglobulin-like receptor“. Die „killer-cell immunoglobulin-like receptors“ sind Rezeptoren, die v. a. in den /de/innere-medizin/kir-110656" title="KIR Zellmembranen von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) nachweisbar sind.
• LAG3: LAG3, Akronym für „Lymphocyte-activation gene 3“, auch als CD223 benannt, ist ein Protein, das an der Oberfläche verschiedener Zellen exprimiert wird und unterschiedliche biologische Effekte auf T-Zell-Funktionen ausübt.
• PD-1: PD-1, kurz für "Programmed Death-1"  ist ein  Membranrezeptor (PD-1 Rezeptor) bestehend aus 268 Aminosäuren. PD-1 ist wie CTL-4 ein Mitglied der erweiterten CD28- / CTLA-4 - Familie.
• TIM-3: TIM-3, das Akronym für „T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3“ ist ein Protein, das zu einer größeren strukturverwandten Familie (TIM-Familie) von Rezeptor-Proteinen gehört. TIM-3 wird auf der Zelloberfläche von Interferon-gamma-produzierenden CD4- und CD8-positiven Zellen exprimiert.
• VISTA: VISTA, das Akronym für „V-domain Ig Suppressor of T cell activation“, ist ein transmembranöses Protein, das zu der Immunoglobulin-Superfamilie gehört. Es gibt Hinweise dafür, dass VISTA sowohl als Ligand wie auch als Rezeptor auf T-Zellen agiert, somit die T-Zell-Effektor-Funktionen kontrolliert und damit die Homöostase der biologischen Toleranz maßgeblich beeinflusst.  

Bei den proinflammatorischen (entzündungssteigernden) Immun-Checkpoints zählen 5 Vertreter zur sog. TNF-Rezeptor-Superfamilie: CD27, CD40, OX40, GITR und CD137.  2 weitere, CD28 und ICOS gehören zur B7-CD28-Superfamilie.

• CD27: CD27 gehört zu den Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFR). CD27 wird vorwiegend von naiven Helferzellen (CD45RA+/CD45RO-) exprimiert.
• CD40: CD40, Bindung von CD40 und CD154 an T-Zellen ermöglicht Wachstum und Differenzierung von B-Zellen.
• OX40: OX40, auch als CD252 klasssifiziert, ist der Ligand für CD134 und wird durch dendritische Zellen (DC2s) exprimiert, die ihrerseits die Differenzierung von Th2-Zellen beeinflussen. OX40 ist ein kostimulatorisch wirkendes „Immuncheckpoint-Molekül“.
• GITR: "GITR", Akronym für „glucocorticoid-induced TNFR-related protein“ ist ein kostimulatorisches Immuncheckpoint-Molekül. GITR ist ein Mitglied der „tumor necrosis factor receptor“-Superfamilie. Das Protein beeinflusst die T-Zell-Aktivierung und spielt eine wesentliche Rolle bei der Homöostase der biologischen Toleranz.  
• CD137: CD137 ist ein Mitglied der „tumor necrosis factor (TNF) receptor Familie“. CD137 ist ein kostimulierendes Immuncheckpoint-Molekül und wird durch aktivierte T-Zellen exprimiert, durch CD8-Zellen in höherem Maße als durch CD4-Zellen.
• CD28: CD28, ist ein Oberflächenprotein in T-Zellen und Plasmazellen, nicht jedoch in unreifen B-Zellen. CD4+-Zellen exprimieren das Antigen häufiger als CD8+ Zellen. CD28 ist als Kostimulator an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt. Es verstärkt die Bildung von Interleukin-4 und Interleukin-10 in T-Zellen bei einer Aktivierung des T-Zell-Rezeptors mit Kostimulation durch CD40L.
• ICOS: ICOS ist das Akronym für “inducible T-cell costimulator”. ICOS bezeichnet ein kostimulierendes Molekül, das auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird (follikuläre T-Helferzellen).

Durch den Einsatz von den neuen Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann es zu lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kommen. Aus diesem Grund ist eine engmaschige Kontrolle und ausführliche Aufklärung über mögliche Nebenwirkungen unbedingt notwendig.

Mögliche Nebenwirkungen:

- Autoimmunkolitis (Therapiemöglichkeit mit IVIG)

- Autoimmunhepatitis

- Arthritis

- Pneumonitis

- Myokarditis

- Nephritis

- Pankreatitis

- Endokrinopathie (Diabetes mellitus, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose)

- Autoimmunvermittelte Polyneuropathie, Myositis

- Kutan: Vitiligo, Pruritus, Alopezie, SJS/TEN