Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (Übersicht)

Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist eine Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, die sowohl in normalen als auch in malignen B-Lymphozyten eine zentrale Rolle bei der Signaltransduktion des B-Zell-Antigenrezeptors und anderer Zelloberflächenrezeptoren spielt. Das kodierende BTK-Gen ist auf dem X-Chromosom an Genlokus Xq22.1 lokalisiert.

Die Aktivierung des Bruton-Tyrosinkinase-Signalwegs (BTK) spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie einer Reihe von lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen. Mehrere präklinische und klinische Studien belegten die Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase als Mechanismus zur Behandlung von lymphoproliferativen und autoimmunologischer B-Zell-Erkrankungen (z.B. Pemphigus vulgaris) (Castillo JJ et al. 2016).

Eine Bruton-Tyrosinkinase-Mutante spielt eine entscheidende Rolle bei der onkogenen Signalübertragung, die für die Proliferation und das Überleben leukämischer Zellen in vielen B-Zell-Malignomen entscheidend ist. Ursprünglich konnte gezeigt werden, dass BTK bei dem primären Antikörpermangel (D80.9), bei der alle Ig-Isotypen reduziert sind, mit verminderten oder fehlenden B-Zellen (Bruton`s Agammaglobilinämie, auch XLA =X-linked Agammaglobulinämie bezeichnet) mutiert ist.

Folgende auf pharmakologischen Kriterien beruhende Einteilung ist üblich:

• Kovalente, irreversible BTK-Inhibitoren
• Nichtkovalente, reversible BTK-Inhibitoren
• Selektive und weniger selektive BTK-Inhibitoren
• BTK-gerichtete Protein-Degrader (neue Wirkstoffklasse in klinischer Entwicklung)

BTK-Inhibitoren (BTKis) haben in den vergangenen Jahren zunehmend die Chemotherapie bei verschiedenen malignen Lymphomen ersetzt (Liu J et al. 2021). Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind vor allem bei Patienten mit Chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und mit Mantelzell-Lymphom (MCL) wirksam, wurden aber auch für die Waldenström-Makroglobulinämie, das  das kleinzellige lymphozytische Lymphom (engl. small lymphocytic lymphoma - SLL), das Marginalzonen-Lymphom und die chronische Graft-versus-Host-Krankheit zugelassen (Brullo C et al. (2021).

Der Inhibitor der ersten Generation, Ibrutinib, wirkt durch kovalente irreversible Bindung an BTK (irreversibeler BTK-Inhibitor), einer Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase der TEC-Familie (transient erythroblastopenia of childhood), die eine entscheidende Rolle im B-Zell-Rezeptor-Signalweg spielt (Sibaud V et al. 2020).  Ibrutinib bewirkt zusätzlich auch eine "Off-Target"-Hemmung weiterer Kinasen, so des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), der Src-Tyrosinkinasen  (Src= zusammengesetztes Akronym aus cellular und sarcoma)  und andere Kinasen der TEC-Familie (Interleukin-2-induzierbare T-Zell-Kinase auch als ITK bezeichnet sowie  BMX).

In der Folgezeit wurden BTKis der zweiten Generation entwickelt, die sich von Ibrutinib, als einem irreversiblen BTK-Inhibitor, durch ihre Spezifität für BTK (reversible BTK-Inhibitoren) unterscheiden. Sie heben sich daher in Bezug auf Nebenwirkungen oder Wirksamkeit von Ibrutinib ab (Liang C et al. 2018). Ein Beispiel hierfür ist Acalabrutinib.

BTK-Inhibitoren werden zur Behandlung B-Zell-vermittelter maligner und immunologischer Erkrankungen eingesetzt. Ihre therapeutische Bedeutung reicht von der Hemmung maligner B-Zell-Klone bis zur Modulation autoreaktiver B-Zellen und Fc-Rezeptor-vermittelter Entzündungsreaktionen (z.B. Pemphigus vulgaris).

BTKi weisen eine Reihe von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Nahrungsmitteln auf, die die Wirksamkeit des Medikaments verändern und/oder die Toxizität erhöhen können (Fancher KMet al.2020). Beispielsweise wird Zanubrutinib beim Menschen hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Es ist anzunehmen dass auch bei anderen BTKis bei entsprechender Co-Medikation mit einer Beeinflussung der Wirkspiegel zu rechnen ist (Mu S et al. 2020).

Bisher zugelassenen BTK-Inhibitoren (Stand: Oktober 2026; die Zulassungen unterscheiden sich zwischen EU, USA und anderen Ländern)

A. Hämatologisch-onkologische BTK-Inhibitoren

• Ibrutinib (Imbruvica^®); kovalent, irreversibel; Indikation:  CLL, Mantelzelllymphom (MCL), teilweise in Kombinationstherapie
• Zanubrutinib (Brukinsa^®); kovalent, irreversibel; Indikation: CLL, Morbus Waldenström, Marginalzonenlymphom, follikuläres Lymphom in Kombination
• Pirtobrutinib (Jaypirca^®); nichtkovalent, reversibel; Indikation:Vorbehandelte B-Zell-Malignome, insbesondere MCL und CLL; genaue Zulassung abhängig von Region und Therapielinie
• Tirabrutinib (Velexbru^®);  kovalent, irreversibel; Indikation: Primäres ZNS-Lymphom; Zulassung insbesondere in Japan
• Orelabrutinib; kovalent, irreversibel; Indikation: B-Zell-Lymphome; regionale Zulassung in China

B. Immunologisch und dermatologisch relevante BTK-Inhibitoren

• Remibrutinib (Rhapsido^®); Indikation:  Chronische spontane Urtikaria (CSU): in USA seit 2025 zugelassen
• Rilzabrutinib (Wayrilz^®);  Indikation: Persistierende oder chronische Immunthrombozytopenie (ITP) USA und EU (Zulassung 2025/2026)
• Fenebrutinib; Indikation: Multiple Sklerose, CSU, Autoimmunerkrankungen; in klinischer Entwicklung
• Tolebrutinib; Indikation: Multiple Sklerose, insbesondere progrediente Verlaufsformen; in klinischer Entwicklung
• Branebrutinib; Indikation: Systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, atopische Dermatitis; in klinischer Untersuchung
• Poseltinib; Indikation: Rheumatoide Arthritis und andere Autoimmunerkrankungen; in klinischer Untersuchung
• TAS5315; Indikation: Chronische spontane Urtikaria und immunologische Erkrankungen; in früher klinischer Entwicklung
• Hinweis: Remibrutinib und Rilzabrutinib markieren einen wichtigen Entwicklungsschritt: BTK-Inhibitoren sind nicht mehr ausschließlich onkologische Therapeutika, sondern haben eigenständige immunologische Anwendungsgebiete (z.B. chronische spontane Urtikaria) erschlossen (Metz M et al. 2025) .

Die derzeitige klinische Praxis ist die kontinuierliche Langzeitverabreichung von BTKi, die durch unerwünschte Wirkungen oder die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz erschwert werden kann. Derzeit werden Alternativen zur Langzeitanwendung von BTKi entwickelt, z. B. Kombinationstherapien, die eine zeitlich begrenzte Therapie ermöglichen.

Die BTK-Inhibitoren der 2. Generation Acalabrutinib und Zanubrutinib, wurden entwickelt, um die BTK-Hemmung zu optimieren und die Off-Target-Hemmung alternativer Kinasen (Tec-, ITK-, EGFR-, SRC-Kinasen) zu minimieren. Diese Medikamente wurden kürzlich von der FDA für rezidivierte oder refraktäre Mantelzell-Lymphome zugelassen.

1. Burger JA (2019) Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors: Present and Future. Cancer J 25:386-393.
2. Brullo C et al. (2021) Btk Inhibitors: A Medicinal Chemistry and Drug Delivery Perspective. Int J Mol Sci 22:7641.
3. Castillo JJ et al. (2016) Inhibition of the Bruton Tyrosine Kinase Pathway in B-Cell Lymphoproliferative Disorders. Cancer J 22:34-39.
4. Fancher KMet al.(2020) Drug interactions with Bruton's tyrosine kinase inhibitors: clinical implications and management. Cancer Chemother Pharmacol 86: 507-515.
5. Feng Yet al. (2019) Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in treating cancer: a patent review (2010-2018). Expert Opin Ther Pat 29: 217-241
6. Geethakumari PR et al. (2020) An evaluation of zanubrutinib, a BTK inhibitor, for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Expert Rev Hematol 13:1039-1046.
7. Liang C et al. (2018) The development of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors from 2012 to 2017: A mini-review. Eur J Med Chem151:315-326.
8. Liu J et al. (2021) Emerging small-molecule inhibitors of the Bruton's tyrosine kinase (BTK): Current development. Eur J Med Chem 217:113329.
9. Metz M et al. (2025) Remibrutinib in Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med 392:984–994.
10. Mu S et al. (2020) Effect of rifampin and itraconazole on the pharmacokinetics of zanubrutinib (a Bruton's tyrosine kinase inhibitor) in Asian and non-Asian healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol 85: 391-399.
11. Pal Singh S et al. (2018) Role of Bruton's tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer 19: 57
12. Sibaud V et al. (2020) Dermatological Toxicities of Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors. Am J Clin Dermatol 21:799-812.