Uveamelanom C69.3; C69.4;

Seltener maligner, neuroektodermaler Tumor der Melanozyten der Uvea. Das Uveamelanom umfasst Melanome der Chorioidea, des Ziliarkörpers und der Iris. Es ist der häufigste, primäre, intraokulare, maligne Tumor des Erwachsenen und biologisch klar vom kutanen Melanom abzugrenzen.

Einteilung und Vorkommen nach Lokalisation:

• Chorioidea (etwa 85–90 %): häufigste Form
• Ziliarkörper (etwa 5–10 %): häufig spätere Diagnose; ungünstigere Prognose
• Iris (etwa 3–5 %): meist früher erkannt; häufig günstigere Prognose

Die Inzidenz des Uveamelanoms beträgt in Europa und Nordamerika etwa 4–8 Neuerkrankungen pro 1 Million Einwohner und Jahr. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 55. und 70. Lebensjahr. Menschen europäischer Abstammung mit heller Haut- und Irispigmentierung sind deutlich häufiger betroffen. Erkrankungen im Kindesalter sind ausgesprochen selten. Die Inzidenz nimmt von Süd- nach Nordeuropa zu. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen.

Das Uveamelanom entsteht durch eine schrittweise Akkumulation genetischer Veränderungen. Charakteristisch ist eine zweistufige molekulare Entwicklung:

• Frühe Initiatormutationen aktivieren überwiegend den Gαq-Signalweg.
• Sekundäre Progressionsmutationen bestimmen Differenzierung, Metastasierungsrisiko und zeitlichen Verlauf.

Im Gegensatz zum kutanen Melanom zeigt das klassische Uveamelanom gewöhnlich keine UV-typische hohe Mutationslast. Mutationen in BRAF, NRAS und KIT, die bei den kutanen Melanomtypen eine wesentliche Rolle spielen, sind beim posterioren Uveamelanom selten. Bei Irismelanome können häufiger UV-assoziierte beziehungsweise den kutanen Melanomen ähnliche Veränderungen nachgewiesen werden.

Risikofaktoren und Prädispositionen:  Gesicherte oder wahrscheinliche Risikofaktoren sind:

• helle Irisfarbe,
• helle Haut,
• okuläre oder okulodermale Melanozytose, insbesondere Naevus Ota,
• Aderhautnävus,
• BAP1-Tumorprädispositionssyndrom,
• seltener: familiäre Belastung.

Die Bedeutung natürlicher oder künstlicher UV-Exposition ist beim posterioren Uveamelanom nicht abschließend geklärt. Beim Irismelanom sind UV-assoziierte Mutationssignaturen häufiger nachweisbar.

Molekulare Pathogenese:  Aktivierende Mutationen in den Genen GNAQ oder GNA11, seltener in den Genen CYSLTR2 oder PLCB4, führen zur konstitutiven Aktivierung der Signalwege:

• PKC–RAF–MEK–ERK
• YAP/TAZ–Hippo
• PI3K–AKT–mTOR
• Trio–Rho/Rac

Diese frühen Veränderungen (Initiatormutationen) sind vermutlich für die Entstehung eines Uveamelanoms wesentlich, bestimmen aber allein noch nicht dessen metastatisches Potenzial. Dieses wird hauptsächlich durch spätere Veränderungen in BAP1, SF3B1 oder EIF1AX geprägt. Auch bei den meisten blauen Naevi werden aktivierende Mutationen in GNAQ (59 %), weniger in GNA11 (16 %) gefunden (Möller I et al. 2017). 

Frühe Initiatormutationen und deren Häufigkeiten:

• GNAQ (etwa 40–50 %): Aktivierende Hotspot-Mutationen, meist an Codon Q209, seltener R183; konstitutive Aktivierung von Gαq
• GNA11 (etwa 30–45 %):Funktionell weitgehend analog zu GNAQ; Q209- oder R183-Mutationen
• CYSLTR2 (etwa 2–4 %): Meist aktivierende L129Q-Mutation; aktiviert Gαq/Gα11
• PLCB4 (etwa 2–4 %): Aktivierende D630-Mutation; liegt im gleichen Signalweg distal von GNAQ/GNA11

Die Mutationen in diesen Genen schließen sich weitgehend gegenseitig aus. Sekundär spielen in der Pathogenese des Uveamelanoms weitere Progressionsmutationen eine Rolle:

• BAP1 (etwa 35–45 % der Primärtumoren): dieser Mutationstyp wird bis zu 80 % bei hochmetastatischen Tumoren  nachgewiesen. Das kodierte BAP1-Protein wirkt als Tumorsuppressor und als nukleäre Deubiquitinase. Mutationen in BAP1 führen zu einer frühen Metastasierung.
• SF3B1 (etwa 15–25 %): Das kodierte Protein ist Bestandteil des Spleißosoms. Die R625-Mutationen sind mit einem intermediären Risiko und einer häufig späten Metastasierung vergesellschaftet.
• EIF1AX (etwa 8–15 %): Das kodierte Protein ist ein Translationsinitiationsfaktor; Mutationen in EIF1AX finden meist in Exon 1 oder 2 statt. Sie sind mit einem niedrigen Metastasierungsrisiko verbunden.
• Weitere sehr seltene Progressionsmutationen wurden in den Genen SRSF2 und MBD4 nachgewiesen. MBD4 kodiert eine DNA-Glykosylase. Der Verlust der Basenexzisionsreparatur kann zu einem hypermutiertem Tumorphänotyp führen.

BAP1-, SF3B1- und EIF1AX-Mutationen schließen sich in der Regel gegenseitig aus. Sie markieren drei unterschiedliche Verlaufsformen:

• EIF1AX: prognostisch günstige Tumoren
• SF3B1: intermediäres Risiko, oft Metastasen erst nach vielen Jahren
• BAP1: aggressiver Phänotyp mit frühem hämatogenem Metastasierungsrisiko

Bemerkung: BAP1-Tumor-Prädispositions-Syndrom: Neben somatischen Mutationen kommen auch pathogene Keimbahnvarianten in BAP1 vor. Sie verursachen das autosomal-dominant vererbte BAP1-Tumor-Prädispositions-Syndrom. Zu diesem Syndrom gehören insbesondere: Uveamelanom, kutanes Melanom, BAP1-inaktivierte melanozytäre Tumoren, malignes Mesotheliom, klarzelliges Nierenzellkarzinom.

Viele kleine Tumoren werden zufällig bei ophthalmologischen Untersuchungen entdeckt. Mögliche Symptome sind:

• einseitige Visusminderung,
• verschwommenes Sehen,
• Gesichtsfeldausfälle,
• Photopsien,
• „Mouches volantes“,
• Metamorphopsien,
• sekundäre Netzhautablösung,
• sichtbare pigmentierte Irisläsion,
• Pupillenverziehung,
• sekundäres Glaukom,
• selten Schmerzen.
• Ziliarkörpermelanome bleiben aufgrund ihrer peripheren Lage oft lange klinisch stumm.

Metastasierung: Die Metastasierung des Uvealmelanoms erfolgt nahezu ausschließlich hämatogen, da die Uvea keine klassischen Lymphgefäße besitzt. Etwa 40–50 % der Patienten entwickeln im Langzeitverlauf Fernmetastasen. Folgendes Befallsmuster ist bei Metasasierung ist erwartbar:

• Leber: bei etwa 85–95 % der metastasierten Erkrankungen
• Lunge, Knochen, Haut und Subkutis
• weitere Organe: Mikrometastasen können bereits Jahre vor der Behandlung des Primärtumors vorhanden sein. Auch nach erfolgreicher lokaler Tumorkontrolle bleibt daher ein lebenslanges Metastasierungsrisiko bestehen.

Eine humangenetische Beratung ist insbesondere zu erwägen bei:

• jungem Erkrankungsalter,
• bilateralem oder multifokalem Uveamelanom,
• positiver Familienanamnese,
• zusätzlichen BAP1-assoziierten Tumoren.

Histologisch werden unterschieden:

• Spindelzelltyp: überwiegend spindelförmige, relativ gut differenzierte Tumorzellen; günstigere Prognose.
• Epitheloidzelltyp: große pleomorphe Zellen mit prominenten Nukleolen; ungünstige Prognose.
• Gemischter Typ: Kombination beider Zellformen.

Ungünstige histologische Phänomene sind:

• hohe mitotische Aktivität,
• extrasklerale Ausbreitung,
• lymphozytäre Infiltrate,
• Gefäßschlingen beziehungsweise geschlossene vaskuläre Netzwerke,
• Verlust der nukleären BAP1-Expression.

Die Diagnose wird meist klinisch-bildgebend gestellt:

• indirekte Ophthalmoskopie,
• Spaltlampenuntersuchung,
• Fundusfotografie,
• okuläre Sonographie,
• optische Kohärenztomographie,
• Fundusautofluoreszenz,
• Fluoreszein- beziehungsweise Indocyaningrün-Angiographie,
• bei Bedarf MRT der Orbita.

Eine Feinnadelaspirationsbiopsie oder Tumorbiopsie kann zur diagnostischen Sicherung und molekularen Risikostratifizierung erfolgen. Untersucht werden insbesondere:

• Chromosom 3 und 8q,
• BAP1, SF3B1, EIF1AX,
• Genexpressionsklasse,
• PRAME-Expression (Preferentially Expressed Antigen in Melanoma) (Salzano S et al. 2025; Turner N et al. 2024). 

Aderhautnävus

kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels

Melanozytom

Hämangiom der Chorioidea

Metastase eines extraokularen Tumors

retinale oder chorioidale Blutung

altersabhängige Makuladegeneration

pigmentierte Läsionen des Irispigmentepithels

Leiomyom bzw. Medulloepitheliom des Ziliarkörpers

Lokalisierte Erkrankung. 

Abhängig von Größe, Lokalisation, Sehfunktion und Patientenfaktoren kommen infrage:

• Plaque-Brachytherapie,
• Protonen- oder andere Partikelbestrahlung,
• stereotaktische Bestrahlung,
• lokale Tumorresektion,
• Enukleation bei großen oder komplizierten Tumoren,
• in ausgewählten Fällen transpupilläre Thermotherapie,
• engmaschige Beobachtung kleiner, diagnostisch nicht eindeutiger Läsionen.

Die lokale Behandlung erreicht bei den meisten Patienten eine gute Kontrolle des Primärtumors, verhindert aber nicht sicher die Entwicklung bereits angelegter Mikrometastasen.

Metastasiertes Uvealmelanom: 

Die Wirksamkeit klassischer Checkpoint-Inhibitoren ist beim Uveamelanom im Durchschnitt geringer als beim kutanen Melanom, was u.a.  mit der niedrigen Mutationslast und dem immunprivilegierten Ursprungsorgan zusammenhängt. Eine seltene Ausnahme können MBD4-defiziente, hypermutierte Tumoren darstellen.

Bei HLA-A*02:01-positiven Patienten stellt Tebentafusp, ein gegen gp100 und CD3 gerichtetes bispezifisches T-Zell-Rezeptor-Fusionsprotein, eine etablierte systemische Therapie dar. Tebentafusp ist der erste Wirkstoff, der in einer randomisierten kontrollierten Studie mit Patienten mit metastasiertem UM einen Überlebensvorteil nachweisen konnte (Wespiser M et al. 2023; Schank TE et al. 2022). Trotz des Überlebensvorteils und der Zulassung deuten die Beschränkung von Tebentafusp auf HLA-A*02:01-positive Patienten sowie die niedrige objektive Ansprechrate darauf hin, dass weiterhin Bedarf an zusätzlichen Therapien besteht. Hierzu gehören Immuncheckpoint-Inhibition, insbesondere Nivolumab plus Ipilimumab.

Lokale lebergerichtete Therapien  zur Tumorkontrolle werden bei Lebermetastasen eingesetzt. Hierzu gehören:  Resektion, Ablation, transarterielle Verfahren oder isolierte hepatische Perfusion.  Sie stellen einen zentralen Pfeiler der täglichen Behandlung der leberdominanten Erkrankung dar.

Neuere Daten zu zielgerichteten Therapien, die unabhängig von MEK-Inhibitoren sind – wie beispielsweise die Kombination aus Darovasertib und Crizotinib – sind potenziell weitere Optionen bei metastasiertem UM (Koch EAT et al. 2024).

Experimentell: Inwieweit daszyklische Depsipeptid FR-900359, das aus der immergrünen Pflanze Ardisia crenata gewonnen wird, eine Option beim metastasierten Uvealmelanom darstellt bleibt abzuwarten (Gaffal E 2020).   

Die Prognose wird wesentlich bestimmt durch (Jager MJ et al. 2020) :

• Tumorgröße und Tumordicke,
• Ziliarkörperbeteiligung,
• extrasklerale Ausbreitung,
• epitheloide Morphologie,
• Monosomie 3,
• 8q-Gewinn,
• BAP1-Verlust,
• Genexpressionsklasse 2,
• PRAME-Expression.

Kleine Irismelanome weisen meist eine günstigere Prognose auf. Große Ziliarkörper- und Aderhautmelanome mit Monosomie 3, 8q-Gewinn und BAP1-Verlust besitzen das höchste Metastasierungsrisiko.

Die Nachsorge umfasst die lokale ophthalmologische Kontrolle und eine risikoadaptierte Suche nach Fernmetastasen. Aufgrund der ausgeprägten Tendenz zur Lebermetastasierung stehen im Vordergrund:

• Sonographie oder MRT der Leber,
• gegebenenfalls CT von Thorax und Abdomen,
• Leberfunktionsparameter,
• lebenslange Überwachung bei molekularen Hochrisikokonstellationen.

Die alleinige Bestimmung von Leberenzymen ist zur Früherkennung kleiner Lebermetastasen nicht ausreichend.

1. Bahmad HF et al. (2023) Potential diagnostic utility of PRAME and p16 immunohistochemistry in melanocytic nevi and malignant melanoma. J Cutan Pathol 50:763-772.
2. ESMO–EURACAN-Leitlinie zum Uveamelanom, NCI: Intraocular Melanoma.
3. Field MG et al. (2016) PRAME as an Independent Biomarker for Metastasis in Uveal Melanoma. Clin Cancer Res 22:1234-1242.
4. Gaffal E (2020) Research in practise: Therapeutic targeting of oncogenic GNAQ mutations in uveal melanoma. JDDG 18: 1245-1249 
5. Jager MJ et al. (2020) Uveal melanoma. Nat Rev Dis Primers 6(1):24.
6. Koch EAT et al. (2024) The Current State of Systemic Therapy of Metastatic Uveal Melanoma. Am J Clin Dermatol 25:691-700.
7. Lezcano C et al. (2018) PRAME Expression in Melanocytic Tumors. Am J Surg Pathol 42: 1456-1465.
8. Möller I et al.(2017) Activating cysteinyl leukotriene receptor 2 (CYSLTR2) mutations in blue nevi. Mod Pathol 30: 350-356
9. Salzano S et al. (2025) Preferentially Expressed Antigen in Melanoma (PRAME) as a diagnostic and predictive marker in melanocytic tumors: An updated narrative review. Histol Histopathol 40:1889-1895
10. Schank TE et al. (2022) Tebentafusp for the treatment of metastatic uveal melanoma. Future Oncol 18:1303-1311.
11. Turner N et al. (2024) Pitfalls of PRAME Immunohistochemistry in a Large Series of Melanocytic and Nonmelanocytic Lesions With Literature Review. Am J Dermatopathol 46:21-30.
12. Wespiser M et al. (2023) Uveal melanoma: In the era of new treatments. Cancer Treat Rev 119:102599.