Staphylococcus aureus

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Zuletzt aktualisiert am: 14.03.2020

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Synonym(e)

Koagulasepositive Staphylokokken; S.aureus

Definition

Staphylokokken sind rundliche, nicht bewegliche, weintraubenähnlich angeordnete, grampositive, nicht sporenbildende, katalasepositive, fakultativ anaerobe Kugelbakterien mit einem Durchmesser von 0,5–1,5 µm. Sie sind unbeweglich und sind somit in Paaren oder in unregelmäßigen (weintraubenähnlichen) Haufen angeordnet. Temperaturoptimum des Wachstums und der Vermehrung 30–37 °C. Die größte medizinische Bedeutung der bekannten Staphylokokken-Spezies besitzt Staphylococcus  aureus (S.aureus). S. aureus ist der wichtigste Vertreter der Koagulase-positiven Staphylokokken. Der Erreger spielt als Besiedler der Haut sowie der Schleimhäute des Oropharynx beim Menschen und bei warmblütigen Wirbeltieren eine große Rolle als Infektionsquelle. Invasive S.-aureus-Erkrankungen können als oberflächliche, tiefgehende und systemische Infektionen auftreten. Weiterhin kann S. aureus unter bestimmten Voraussetzungen zu Lebensmittelintoxikationen führen.

Lokale und systemische Infektionen durch S. aureus (sie betreffen zunächst die Haut und ihre Anhangsgebilde).

Lokalisierte Infektionen

Systemische Infektionen durch S. aureus

  • Meningitis
  • Osteomyelitis
  • Endokarditis
  • Sepsis
  • Pyomyositis.
  • Pneumonien durch S. aureus können im Gefolge einer Influenza-A-Virusinfektion auftreten. Sie können aber auch als nosokomiale Pneumonie bei beatmeten Patienten auftreten.

Toxin-vermittelte Erkrankungen

  • Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS): Durch die von bestimmten S.‑aureus-Stämmen gebildeten exfoliativen Toxine (ETA, ETB, ETC) wird die staphylogene toxische epidermale Nekrolyse (TEN; Synonym: staphylo­coccal scalded skin syndrome, SSSS) verursacht.
  • Toxic shock syndrome (TSS, Toxin Schock-Syndrom): Das TSS beruht auf der Superantigenwirkung des Toxic-shock-syndrome-Toxins (TSST-1), aber auch durch Toxinwirkung von Enterotoxin B oder Enterotoxin C (ebenfalls Superantigene).
  • Lebensmittelintoxikationen (Staphylokokken-Enteritis, Staphylokokken-Enterokolitis): Sie erfolgen durch Aufnahme von Enterotoxinen, die von S. aureus in kontaminierten Lebensmitteln vor der Nahrungsaufnahme produziert wurden.

Allgemeine Definition

Jeder Stamm von S. aureus hat sein eigenes Repertoire an Virulenzfaktoren und verfügt damit über eine eigene Pathogenität. Folgende Virulenzfaktoren definieren die Pathogenität von S. aureus:

  • Koagulase: extrazelluläres Enzym, das für die Trennung von pathogenen und weniger pathogenen Arten in der Praxis von Bedeutung. Das Enzym bindet im Serum an Prothrombin und aktiviert die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen.
  • Clumping-Faktor: das Enzym bedingt eine Fibrinbildung aus Plasmaproteinen, wodurch die Bakterien von körpereigenem Material eingehüllt werden.

Weitere Virulenzfaktoren von S. aureus:

  • Penicillinase: spezielle Betalaktamase, das Benzylpenicillin (Penicillin G), Ampicillin und Ureidopenicillin durch Spaltung des Betalaktamringes zerstört und eine Therapie unwirksam macht. Oxacillin bzw. Methicillin, Cephalosporine, Peneme und Oxalactame sind penicillinasestabil.
  • Polysaccharid-Kapsel: einige Stämme bilden Schleimkapseln: die vor der Phagozytose schützt. Diese geht jedoch unter Kulturbedingungen rasch verloren.
  • Protein A: Fast alle Stämme besitzen auf ihrer Oberfläche mit Protein A eine Proteinstruktur, an die Immunglobuline mit ihrem Fc-Fragment binden. Durch diese „umgekehrte“ Bindung entzieht sich das Bakterium der Phagozytose, da das Fc-Stück als Rezeptor für die Makrophagen, nicht mehr zur Verfügung steht. Diese Eigenschaft kann in der Labordiagnostik zur Identifizierung von S. aureus verwendet werden.
  • Fibronektinbindeprotein: Die Bakterien werden mit körpereigenem Fibronektin umhüllt.
  • Kollagenbindeprotein: Die Bakterien werden mit körpereigenem Kollagen umhüllt.
  • Interzelluläres Adhäsin: Fast alle Staphylokokken, u. a. S.-aureus-Stämme, können ein interzelluläres Adhäsin aus linearem Poly-N-Acetylglucosamin produzieren. Solche Schleimsubstanzen sind Grundlage für eine Biofilmbildung; innerhalb der Schleimschicht können Mikrokolonien wachsen und sind vor der körpereigenen Abwehr sicher.
  • Extrazelluläres Adhäsionsprotein (Eap). Das Protein bindet an ICAM1-Rezeptoren von Endothelzellen und behindert somit die Bindung von Leukozyten. So werden die Randständigkeit und auch das Auswandern der Abwehrzellen an den Infektionsort gehemmt.
  • Staphylokinase/Fibrinolysin: Durch Fibrinolysinbildung kann S. aureus ein selbst erzeugtes Fibringerinnsel wieder auflösen. Während am Anfang einer S.-aureus-Invasion in den menschlichen Körper die Fibrinausfällung den Erreger schützt, kann S. aureus nach entsprechender Vermehrung so den Fibrinschutzwall auflösen, um sich weiter im Gewebe verbreiten zu können. Außerdem neutralisiert es die antimikrobielle Wirkung von Defensinen.
  • Hyaluronidase: Mit dieser Depolymeridase kann sich der Erreger durch Auflösung der Interzellularsubstanzen im Gewebe ausbreiten.
  • Hämolysine: S. aureus kann vier verschiedene Hämolysine bilden (alpha-, beta, gamma - und delta-Hämolysin), die nicht nur zur Auflösung von Erythrozyten, sondern auch von Parenchymzellen führen.
  • Leukocidin: Ein wichtiges porenbildendes, Phagen-kodiertes Toxin, das Makrophagen und Granulozyten zerstört. Stämme, welche das Gen lukF/lukS für dieses Pantoin-Valentin-Toxin (PVL) besitzen, sind stark pathogen, weil sie progrediente Wundinfektionen und auch abszedierende Pneumonien, selbst beim jungen Erwachsenen, hervorrufen, indem sie die unspezifische zelluläre Abwehr vernichten. Oft sind sie gleichzeitig methicillinresistent (MRSA).
  • Exfoliatintoxine: Biochemisch lassen sich 2 Proteine unterscheiden (Exfoliatin A und B). Es handelt sich um ein relativ selten (ca. 5 %) von S.-aureus-Stämmen gebildetes epidermolytisches Toxin. Eine Serinprotease, welche die Desmosomen zwischen den Zellen im Stratum granulosum der Haut spaltet, sodass sich Blasen bilden, sog. Staphylococcal scalded Skin Syndrome (SSSS).

  • Enterotoxine: 5 Enterotoxine (A–E) lassen sich nachweisen. Nur wenige Stämme von S. aureus (ca. 5 %) können eines oder mehrere dieser Enterotoxine bilden. Diese Enterotoxine sind hitzestabil, sodass sie einen außerordentlich wichtigen Faktor in der Lebensmittelhygiene darstellen (Lebensmittelvergiftungen!). Häufigste Vergiftungsquellen sind Milch- und Eiprodukte in allen Variationen sowie Schweinefleisch.
  • Toxic Shock Syndrome Toxin (TSST): Das TSST-1 wird nur von ca. 1 % der S.-aureus-Stämme produziert. Es wirkt wie ein „Superantigen“, d. h. viele Lymphozyten werden dadurch – unabhängig von ihrer Antigenspezifität – zur Produktion von Zytokinen stimuliert. Diese führen zum Bild des toxischen Schocksyndroms (TSS).
  • Penicillinresistente Stämme: Die meisten S. aureus-Stämme bilden eine Penicillinase, eine Betalaktamase und sind damit gegen Beta-Laktamantibiotika resistent, nicht jedoch gegen Flucloxacillin einem semisynthetischen Derivat. Die sog. MRSA (Methicillin-resistenter S. aureus) -Stämme haben durch Erwerb des mecA-Gens (seltener auch des mecC-Gens) die Fähigkeit erlangt, ein leicht verändertes Penicillinbindeprotein 2 (PBP2a), zu bilden. An dieses Protein können Betalaktame (mit Ausnahme von Ceftarolin und Ceftobiprol) nicht mehr binden und sind damit nicht mehr wirksam.

Vorkommen/Epidemiologie

Etwa 30 % aller Menschen beherbergen ständig S. aureus auf der Haut oder auf den Schleimhäuten (Nasenschleimhaut). Etwa 30 % aller Menschen sind passager besiedelt.

Die Trägerrate ist höher bei Personen, die häufig gegenüber S. aureus exponiert sind, so bei im Gesundheitswesen tätigen Personen, Patienten mit größeren Wundflächen, Patienten mit Tracheotomien oder liegenden Kathetern, bei Dialysepatienten, Diabetikern, Patienten mit atopischer Diathese (v.a. atopische Dermatitis), pflegebedürftigen Patienten und i.v. Drogenabhängigen.

Eine spezielle Rolle als nosokomiale Erreger spielen die Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA), die – vor allem auf Intensivstationen – Epidemien auslösen. Solche Stämme, die zumeist auch viele Virulenzfaktoren mittragen, sind vor allem im Hospital verbreitet: ha- (hospital acquired) MRSA. Aber auch in der Bevölkerung kommen solche Stämme vor: ca- (community acquired) MRSA. Speziell Personen mit Tierkontakt (speziell mit Schweinen) beherbergen die sog. la- (livestock acquired) MRSA. Oft haben solche MRSA auch noch zusätzlich zur Betalaktamresistenz eine Parallelresistenz zu vielen anderen Antibiotika, speziell den Chinolonen, sodass sie auch als „multiresistant S. aureus“ bezeichnet werden.

Bei Intoxikationen mit oral aufgenommenen Staphylokokkentoxinen beträgt die Inkubationszeit wenige Stunden (etwa 2-6 Stunden), bei Infektionen 4-10 Tage. Bei Personen mit einer Besiedlung kann eine endogene Infektion auch Monate nach der initialen Kolonisation entstehen. Die durch S. aureus einschließlich MRSA verursachten Erkrankungen lassen sich in lokalisierte oder generalisierte pyogene Infektionen und durch Toxine vermittelte Erkrankungen gliedern (s.u. Staphylokokken-Infektionen):

Ätiologie

Für S. aureus als Infektionserreger ist der Mensch das Hauptreservoir. Staphylokokken sind gegen das Lysozym in den Sekreten (Schweiß, Talg) relativ resistent. Aber auch Tiere können betroffen sein. Beim Menschen ist bevorzugt der Nasen-Rachen-Raum besiedelt. Von hier aus kann der opportunistisch pathogene Erreger über Händekontakt, direkt über Tröpfchenemission oder indirekt über Staub verbreitet werden und nosokomiale Infektionen begründen.

S. aureus vermag hydrophobe Oberflächen wie Plastikmaterialien und Edelstahllegierungen zu kontaminieren. Es besteht eine deutliche Gefahr der Infektion von Kathetern und Shunts sowie auch von Gelenkersatz- und Stabilisierungsmaßnahmen. MRSA ist in Bezug auf invasive Infektionen ebenso virulent wie S. aureus allgemein. Lediglich durch Verzögerungen bei der adäquaten Therapie ist die Infektion z.B. bei einer Sepsis mit einer höheren Letalität belastet.

In stationären Einrichtungen erfolgt in den meisten Fällen die Übertragung durch die Hände z.B. des Pflege- und ärztlichen Personals. Bei nasaler Besiedlung kann sich der Erreger ausgehend vom Vestibulum nasi, dem eigentlichen Reservoir für S. aureus, auf andere Bereiche der Haut (u. a. Hände, Axilla, Perinealregion) und Schleimhäute (z.B. Rachen) ausbreiten. Prädisponierend für S.-aureus-Infektionen wirken vor allem: Diabetes mellitus, Dialysepflichtigkeit, Vorhandensein von Fremdkörpern (Plastikmaterialien wie z.B. Venenkatheter, Urethralkatheter, Tracheostoma, Metalllegierungen wie z.B. Gelenkersatz), Verletzungen der Haut als äußere Barriere, Immunsuppression oder bestimmte Infektionen, z.B. mit Influenza-A-Viren.

Bestimmte MRSA-Stämme haben eine besondere Fähigkeit, sich epidemisch auszubreiten. Diese Eigenschaft der Ausbreitungsfähigkeit, die als „epidemische Virulenz“ bezeichnet wird, charakterisiert eine komplexes Verhalten von S.-aureus-Stämmen, die von Faktoren der Stämme selbst (Widerstandsfähigkeit, Ausstattung mit Pathogenitätsfaktoren; sog. „intrinsische Virulenz“) und Faktoren ihrer Umwelt (hygienische und antibakterielle Maßnahmen) bestimmt werden. Das Maß der Ausbreitungsfähigkeit entscheidet mit darüber, ob Einzelerkrankungen oder Ausbrüche auftreten.

Diagnose

Labordiagnostik: Grundlage der Diagnostik ist der Nachweis des Erregers. Für den Befund „MRSA“ muss für das jeweilige Isolat stets sowohl die Speziesdiagnose S. aureus gesichert als auch dessen Oxacillin- bzw. Cefoxitin-Resistenz einwandfrei nachgewiesen worden sein.

Speziesdiagnostik für S. aureus (Abgrenzung von Koagulase-negativen Staphylococcus spp. KNS):

  • Phänotypisch: Klassische Referenzmethoden sind die Tests auf Koagulase (freies Enzym, nicht zu verwechseln mit dem Verklumpungsfaktor, Spezifität: 99,9%) sowie auf hitzeresistente DNase. Als schnell durchzuführender Agglutinationstest (ursprünglich nur zum Nachweis des Verklumpungsfaktors) sind versch. Testkits im Handel.
  • Genotypische Verfahren: Referenzmethode für die Diagnostik von Staphylokokken-Spezies insgesamt ist die Sequenzierung der 16S rRNA. Einen für die Unterscheidung von Staphylokokken-Spezies hinreichenden inter-Spezies Polymorphismus zeigen weiterhin das Gen für Hitze-Schock-Protein 60 (hsp60) und für die Beta-Untereinheit der RNA-Polymerase (rpoB). Für die Identifizierung von S. aureus mittels PCR besitzen der Nachweis einer S.-aureus-spezifischen Sequenz, die den KNS fehlt sowie des nuc-Gens (thermostabile Nuklease) hohe Spezifität und Sensitivität.
  • Resistenzbestimmung: Phänotypische Verfahren zur Resistenzbestimmung: Referenzmethode ist die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK).
  • Besondere Aufmerksamkeit erfordert der Nachweis von S. aureus mit intermediärer Empfindlichkeit gegen Glykopeptide (GISA). Da der GISA-Phänotyp instabil ist, sollte der Nachweis immer nur von frischen Primärkulturen ausgehen. Eine erhöhte MHK für Vancomycin (≥ 4 mg/l) und für Teicoplanin (≥ 8 mg/l) sind Hinweise für das Vorliegen von GISA.
  • Genotypische Verfahren zur Resistenzbestimmung: Klassische Referenzmethode ist die PCR, die nicht nur für mecA etabliert ist, sondern auch als Multiplex-PCR zum Nachweis von 8 weiteren Resistenzgenen etabliert wurde: Der mecA-Nachweis ist auch mittels real-time PCR möglich.
  • Molekularbiologische Verfahren, um gleichzeitig Spezies und Resistenz zu diagnostizieren: Seit kurzem stehen Testkits als Makroarrays basierend auf Multiplex-PCR-Verfahren zur Verfügung, die zusätzlich zum mecA-Gen-Nachweis die Speziesdifferenzierung von S. aureus miteinschließen.
  • Typisierung von S. aureus: Als Goldstandard für die Typisierung im Hinblick auf die Diskriminierungsfähigkeit gelten die SmaI-Makrorestriktionsmuster („Pulsfeldgel-Elektrophorese“). Für die Aufklärung evolutionärer Zusammenhänge und die eindeutige Zuordnung zu klonalen Komplexen und klonalen Linien wird die Multilocussequenz-Typisierung (MLST) eingesetzt. Sequenz-basierte Typisiermethoden haben den Vorteil der eindeutigen Festlegung von Typen und damit der absoluten Vergleichbarkeit der Ergebnisse, die zudem vergleichsweise einfach elektronisch übertragen werden können.
  • spa-Typisierung: Deutlich geringerer Aufwand bei weitgehender Kongruenz mit den Ergebnissen von MLST erfordert die, die auf dem Polymorphismus der X-Region von spa (kodiert das Protein A-Gen) beruht. Für die schnelle und unerlässliche Analyse stehen Software und Datenbanken zur Verfügung. (www.seqnet.org).

Therapie

Für die Behandlung von Infektionen mit Oxacillin-empfindlichen S. aureus gelten penicillinasefeste Penicilline (z.B. Flucloxacillin) sowie Cephalosporine der 1. Generation und inhibitorgeschützte Penicilline als Mittel der Wahl, bei generalisierenden Infektionen kombiniert mit einem Aminoglykosid. Alternativen sind Kombinationen mit Rifampicin. Für die Behandlung von Haut-Weichgewebeinfektionen sind seit kurzem Tigezyklin und Daptomycin (europäische Zulassungen) verfügbar. Für Infektionen mit MRSA sowie schwere S.-aureus-Infektionen im Allgemeinen sollten grundsätzlich keine Beta-Laktamantibiotika eingesetzt werden.

Hier sind Kombinationen von Glykopeptiden mit Rifampicin, mit Clindamycin oder Gentamicin (je nach Antibiogramm) indiziert.

Alternativ: Als weitere Kombinationspartner stehen Fosfomycin und Fusidinsäure zur Verfügung. Alternativ: Linezolid aus der Substanzgruppe der Oxazolidinone zur Monotherapie zur Verfügung (orale bzw. i.v. Applikation möglich).

Alternativ: Falls erforderlich, ist für die Behandlung von Haut-Weichgewebeinfektionen auch die Kombination von Rifampicin und Cotrimoxazol geeignet.

Prophylaxe

Sanierung einer MRSA-Besiedlung: Standardverfahren zur Sanierung einer nasalen MRSA-Besiedlung ist die Verwendung von Mupirocin-Nasensalbe.

Zur Sanierung eines Befalls des Rachens bzw. einer Besiedlung der Haut mit MRSA sind zusätzlich desinfizierende Mundspülungen bzw. Ganzkörperwaschungen der intakten Haut unter Einschluss der Haare mit antiseptischen Seifen und Lösungen mit nachgewiesener Wirksamkeit zu empfehlen.

Zur Erfolgskontrolle sind frühestens 3 Tage nach Abschluss der Sanierungsmaßnahmen bzw. nach Therapie Kontrollabstriche (z.B. Nase, Rachen, Leiste, perineal, falls vorhanden Wunde, Zugang zentraler Venenkatheter und ursprünglicher Nachweisort) vorzunehmen.

Hinweis(e)

Der Anteil von MRSA an S. aureus aus Infektionen in Krankenhäusern stieg von 1998 bis 2004 von 15 auf > 20%. 72% aller MRSA aus Mitteleuropa sind resistent gegen Erythromycin, 93,89% resistent gegen Chinolone, 66% resistent gegen Clindamycin. Aufgrund des Resistenzmechanismus sind Erythromycin-resistente S. aureus immer auch als potenziell resistent gegen Clindamycin und gegen Telithromycin einzuschätzen (deshalb sind diese Präparate keine therapeutischen Alternativen). Gentamicinresistenz tritt bei 17% aller S. aureus insgesamt und 17% aller MRSA auf; es besteht potenziell Kreuzresistenz gegen Amikazin und Netilmicin. Bei MRSA aus Deutschland liegen die Häufigkeiten der Resistenzen gegen Rifampicin bei 2,0%, gegen Fusidinsäure-Natrium bei 4,6%, gegen Trimethoprim/Sulfonamid bei 3,6%, gegen Mupirocin bei 1,7%. Resistenz gegen Linezolid wurde bei 19.048 bis zum Jahr 2004 aus Deutschland untersuchten MRSA nicht gefunden.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Foster TJ (2004) Nasal colonization by Staphylococcus aureus. Nat Med 10:447
  2. Linde H et al. (2005) Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA). In: Deutsche Medizinische Wochenschrift130: 582–585.
  3. Kipp F et al. (2004) Bedrohliche Zunahme Methicillin-resistenter Staphylococcus-aureus-Stämme. In: Deutsch Ärztebl 101: A2045–A2051
  4. Libraty DH et al. (2012) Staphylococcus aureus reactivation osteomyelitis after 75 years. N Engl J Med 366:481-482.
  5. Lowy FD (1998) Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med 339:520-532.
  6. Robert-Koch-Institut, Beratung zur Epidemiologie:  Abteilung für Infektionsepidemiologie, Fachgebiet 37 - Nosokomiale Infektionen, Surveillance von Antibiotikaresistenz und –verbrauch, Seestr. 10, 13553 Berlin
  7. Song Q et al. (2018) Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus and emerging dominant sequence type 188 Staphylococcus aureus in severe community- associated infections. Int J Antimicrob Agents 51:533-534.

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