Gap junctions

Über die elektrische Kopplung nativer Nervenzellen wurde bereits vor mehr als 60 Jahren berichtet. Die Morphologie der beteiligten zellulären Komponenten wurde in der Folge mittels Elektronenmikroskopie untersucht (Oshima A et al. 2016; Oshima A 2019).

Gap Junction gehören zu dem System der Zellkontakte. Gap-Junctions (Nexus, oder Macula communicans) bestehen aus einer Ansammlung ("plaques" oder "cluster") von Kanälen die durch die Zellmembranen von Zelle zu Zelle führen. Gap Junctions verbinden das Zytoplasma benachbarter Zellen direkt miteinander. Dabei werden die Membranen der Zellen in einem Abstand von nur 2 bis 4 Nanometer zueinander fixiert. Gap Junctions lassen, im Gegensatz zu den Tight Junctions, zwischen sich eine elektronenmikroskopisch erkennbare Lücke (engl.: gap), einen Kanal frei.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Gap-Junction-Kanäle charakteristische Gating-Merkmale als Reaktion auf transjunktionelle Spannung, Membranpotential und chemische Faktoren wie Kalzium und pH-Wert aufweisen. Die Strukturen der Gap-Junction-Kanäle, die für deren Schließung verantwortlich sind, werden durch zwei Proteinfamilien definiert, die Connexine der Chordatiere und die Innexine der Prächordatiere. Beide Proteinfamilien besitzen vier Transmembranhelices, die in einer einzelnen Membran oligomere Strukturen eines Hemikanals bilden, sowie einen interzellulären Verbindungskanal, der aus face-to-face angedockten Hemikanälen besteht, die zwei Plasmamembranen überspannen.

Viele Gap-Junction-Strukturen weisen in der offenen Form eine breite Pore auf in einer Lipid-Doppelschicht auf (Oshima A 2020). Die Kanäle der Gap Junction werden aus zwei Halbkanälen (Hemichannels, Connexone) gebildet, von denen jede Zelle jeweils eine Hälfte bildet. Jedes Connexon besteht i.A. aus 6 membrandurchspannenden Proteinen .Diese werden  bei den Wirbeltieren durch die Proteinfamilie der Connexine – auch Membranproteine - gebildet. Die Connexine lagern sich in einer sechseckigen Anordnung (Hexamere) so zusammen, dass in ihrer Mitte ein Kanal (Gap) frei bleibt.

Die Aufgabe der Gap-Junctions besteht in dem Austausch von Signalen zwischen benachbarten Zellen. Dabei werden Ionen oder kleine Moleküle als Botenstoffe durch Diffusion direkt von einer Zelle in die Nachbarzelle geschleust. ES sind dies v.a.  Kalium- oder Calcium-Ionen. Weiterhin sog. sekundäre Botenstoffe (Second Messenger) wie cAMP oder cGMP, auch  Metabolite wie Glucose. Der Transfer dieser Botenstoffe kann selektiv sein. Einige Gap Junctions leiten auch bestimmte Stoffe nur in eine Richtung weiter.

Hinweis :Gap Junctions verbinden Zellen. Tight Junctions trennen Zellen funktionell, .

Haut und Gap Junctions: Die Epidermis ist ein völlig avaskuläres Gewebe das auf die Connexin-vermittelte Kommunikation angewiesen, um ihre Homöostase aufrechtzuerhalten. Eine Dysregulation der Connexine kann zu schwerwiegenden Erkrankungen beim Menschen führen (s.u.). 

Connexine sind phylogenetisch sehr alte, integrale Membranproteine und fungieren u.a. als Strukturproteine in den Hexamerstrukturen von Gap junctions. Die interzelluläre Kommunikation über Gap-junctions erlaubt Zellen synchronisierte Reaktionen auf verschiedene interzelluläre Signale durch Regulation des Einstroms bzw. Ausstroms kleiner Moleküle (< 1000 Da) und Ionen zwischen den Zytoplasmen benachbarter Zellen. In der Haut sind Gap junctions unter anderem an der Koordination von Wachstum und Differenzierung von Keratinozyten beteiligt (s.u. Zellkontakte).

Bislang sind mehr als 30 verschiedene Connexine in Vertebraten beschrieben. Die wichtigsten Connexine der menschlichen Haut sind Connexin 43 (Cx43) und Connexin 26 (Cx26). Cx43 (Connexin-43) wird von dem GJA1-Gen kodeirt und wird vor allem in den Zellen der suprabasalen Schichten exprimiert. Es gilt als wichtigste Gap junction Untereinheit der interfollikulären Epidermis.

Cx26 wird insbes. in Haarfollikeln und Schweißdrüsen exprimiert und gilt als Regulator der Keratinozytenhomöostase bei schnellem Wachstum bzw. in der Differenzierung. Mutationen im Connexin-26 kodierenden Gen (GJB2-Gen) führt zu Funktionsstörungen des Innenohrs (syndromale oder nicht-syndromale Taubheit). 

Weitere Krankheitsbilder, die mit Expression fehlerhafter Connexine assoziiert werden (Avshalumova L et al. 2015):

• Erythrokeratodermia figurata variabilis (Mendes da Costa-Syndrom; Mutationen in Connexin 31)
• Hidrotische ektodermale Dysplasie (Clouston-Syndrom; Connexin 30)
• Erythrokeratodermia progressiva, Typ Burns
• Keratosis palmoplantaris mit Mutationen in Connexin 26
• Bart-Pumphrey-Syndrom (Connexin 26)
• Palmoplantarkeratose mit Taubheit (Connexin 26)
• Keratitis-Ichthyosis-Deafness -Syndrom (KID-Syndrom) (Connexin 26)
• Keratosis palmoplantaris mutilans Vohwinkel

Störungen im Aufbau der Gap Junctions werden an der Haut bei verschiedenen Erkrankungen gefunden. So bei der „Erythrokeratodermia figurata variabilis". S.a. unter Connexine.

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