NOTCH3-Gen

Das NOTCH3-Gen (NOTCH3 steht für: Notch-Rezeptor 3) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 19p13.12 lokalisiert ist. Das NOTCH3-Gen kodiert das dritte entdeckte menschliche Homolog des Typ-I-Membranproteins Notch aus Drosophilia melanogaster. In Drosophilia etabliert die Interaktion von Notch mit seinen zellgebundenen Liganden einen interzellulären Signalweg, der eine Schlüsselrolle bei der neuronalen Entwicklung spielt. Zu den mit diesem Rezeptorprotein verbundenen Signalwegen gehören Pre-NOTCH-Expression und -Verarbeitung sowie Genexpression (Transkription). Zu den Annotationen der Gene Ontology (GO) für dieses Gen gehören Calciumionenbindung und Enzymbindung. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist NOTCH1.

NOTCH3 fungiert als Rezeptor für die membrangebundenen Liganden Jagged1, Jagged2 und Delta1, um die Bestimmung des Zellschicksals zu regulieren (Peters N et al.2004). Nach der Ligandenaktivierung durch die freigesetzte intrazelluläre Notch-Domäne (NICD) bildet es einen Transkriptionsaktivator-Komplex mit RBPJ/RBPSUH und aktiviert Gene des Enhancer-of-Split-Lokus. NOTCH3 beeinflusst die Umsetzung von Differenzierungs-, Proliferations- und Apoptose-Programmen.

Nachweislich gehen NOTCH3-Mutationen auch mit einer Verringerung der Notch3-Expression in vitro einher. An der induzierten zerebrovaskulären Erkrankung (CADASIL) sind v.a. glatte Muskelzellen beteiligt aber auch Fibroblasten (Untersuchung an Hautfibroblasten) (Muiño E et al. 2021). Dies ist nachvollziehbar, da sie direkt an der Bildung der vaskulären Basallamina und der Aufrechterhaltung der vaskulären Integrität beteiligt sind (Qualtieri A et al. 2018).

Homologe der Notch-Liganden wurden auch beim Menschen identifiziert, aber die genauen Wechselwirkungen zwischen diesen Liganden und den menschlichen Notch-Homologen müssen noch bestimmt werden. Mutationen im NOTCH3-Gen wurden als Ursache für die autosomal-dominante zerebrale Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie (CADASIL) identifiziert (Yuan L et al. 2024; Lee YC et al. 2026). Weiterhin ist das laterale Meningozele-Syndrom mit einem Defekt dieses Gens assoziiert.

CADASIL ist eine Erkrankung der kleinen Gehirngefäße (Small-Vessel-Angiopathi/Mikroangiopathie), die durch Mutationen im NOTCH3-Gen verursacht wird. Die Mutationen in diesem Gen führen zu einer ungeraden Anzahl von Cysteinen in der EGF-ähnlichen Repeat-Domäne, was eine Fehlfaltung und Aggregation des Proteins zur Folge hat. Die Hauptsymptome sind Migräne, psychiatrische Störungen, wiederkehrende Apoplexien und Demenz, wobei die exekutiven Funktionen charakteristischerweise beeinträchtigt sind. Die durch diese Rezeptoraggregation veränderten molekularen Signalwege sind noch ungeklärt. Livedo-Syndrome gehören nicht zu dem Krankheitsbild der zerebralen hereditären Mikroangiopathie, die ein klare Organpräferenz für das Gehirn zeigt. Auch sonstige systemische Gefäßmanifestationen sind für CADASIL untypisch.  

1. Lee YC et al. (2026) Comparison of clinical and imaging features of cerebral small vessel disease associated with heterozygous HTRA1 and NOTCH3 mutations. Int J Stroke 21:79-88.
2. Muiño E et al. (2021) Genome-wide transcriptome study in skin biopsies reveals an association of E2F4 with cadasil and cognitive impairment. Sci Rep 11:6846.
3. Qualtieri A et al. (2018) Notch3 protein expression in skin fibroblasts from CADASIL patients. J Neurol Sci 390:121-128.
4. Peters N et al.(2004) CADASIL-associated Notch3 mutations have differential effects both on ligand binding and ligand-induced Notch3 receptor signaling through RBP-Jk. Exp Cell Res 299:454-464.
5. Yuan L et al. (2024) CADASIL: A NOTCH3-associated cerebral small vessel disease. J Adv Res 66:223-235.