EGF-Rezeptoren

EGFR bezeichnet eine Familie transmembranärer Wachstums-Rezeptoren (s.u. Wachstumsfaktoren) mit intrinsischer Tyrkosinkinase-Aktivität. Nach Ligandenbilduing kommt es meist zu einer Dimerisierung, Autophosphorylisierung von Tyrosinresten und Aktivierung von intrazellulären Signalwegen. Folgende EGF-Rezeptoren sind bekannt: 

EGFR1/HER1 (ErbB-1)-Familie

• EGFR
• HER2/c-neu (ErbB-2)
• HER3 (ErbB-3) und
• HER4 (ErbB-4). 

EGF-Rezeptoren werden von dem EGFR-Gen kodiert. EGF-Rezeptoren gehören zu den Rezeptor-Tyrosinkinasen, die unter anderem den MAP-Kinase-Sginalweg (MAPK-Signalweg) als einen wichtigen onkogenen Signalweg aktivieren können. 

Die Aktivierung des EGF-Rezeptors erfolgt durch extrazelluläre Bindung von Liganden aus der Familie der epidermalen Wachstumsfaktoren wie:

• EGF
• Transforming Growth Factor-a (TGF-a)
• Heparin-binding EGF
• Amphiregulin
• Betacellulin
• Epiregulin oder
• Neuregulin G2b u.a. (s.a. Epidermale Wachstumsfaktoren).

Nach Rezeptorbindung kommt es zu einer Aktivierung des RAS-MAP-Kinaseweges (Signaltransduktion). Hierdurch kommt es zur Stimulierung des Zellwachstums bei gleichzeitiger Verhinderung der Apoptose. Der EGF-Rezeptor wird ubiquitär im Gewebe des Körpers exprimiert. In der Zellmembran einer gesunden Zelle sitzen etwa 40.000-100.000 EGFR-Moleküle.

Die Überexpression von EGF-Rezeptoren sind häufig ein Hinweis für die Transformation einer gesunden Zelle zur Tumorzelle. Bei zahlreichen Tumorarten sind erhöhte EGFR-Level nachweisbar (möglich sind bis zu 2 Millionen Rezeptoren pro Zelle). Die Überexpression der Rezeptoren in Tumorzellen ist mit einer schlechteren Prognose, geringeren Überlebensraten und vermehrter Metastasierung assoziiert. Besonders oft lassen sie sich diese Wachstumsrezeptoren bei Bronchial-, Mamma-, Prostata-, Kolon- und Ovarialkarzinomen nachweisen. Bei metastasierten, kolorektalen Karzinomen beträgt die EGFR-Überexpression über 80%. EGFR-exprimierende Karzinome sind auch resistenter gegenüber Chemotherapien.

Tyrosinkinaseinhibitoren (EGFR-Inhibitoren) unterbinden die Aktivierung des Rezeptors durch eine kompetitive Bindung und blockieren das onkogene Signal von EGFR und somit auch das Tumorwachstum. Bereits erfolgreich getestete und zugelassene Substanzen sind:

• Gefitinib (Iressa)
• Erlotinib (Tarceva)
• Cetuximab (Erbitux; z.B. bei kolorekatalem Karzinom; s. Nebenwirkungen unter Exanthem, akneiformes).

1. Bayes M et al. (2006) Gateways to clinical trials. Methods Find Exp Clin Pharmacol 28: 31-63
2. Knight LA et al. (2004) The in vitro effect of gefitinib ('Iressa') alone and in combination with cytotoxic chemotherapy on human solid tumours. BMC Cancer 23: 83
3. Saltz LB et al. (2004) Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 22: 1201-1208