MPDZ-Gen

Das MPDZ-Gen (MPDZ steht für: Multiple PDZ Domain Crumbs Cell Polarity Complex Component) ist ein proteinkodierendes Gen, das auf Chromosom 9 Band: 9p23 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, die unterschiedliche Isoformen kodieren. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist PATJ.

Das von diesem Gen kodierte Protein, ein Gerüstprotein der Tight-Junctions (TJ), weist mehrere PDZ-Domänen auf, die charakteristisch für Protein-Protein-Wechselwirkungen sind. Es ist bekannt, dass das kodierte Protein MUPP1 mit dem HTR2C-Rezeptor interagiert und dessen Aggregation an der Zelloberfläche wirken kann.

Die Claudine-Tight-Junction-Proteine, von denen die meisten an ihrem COOH-Terminus mit Valin enden, bilden Stränge der Tight Junctions (TJ), was darauf hindeutet, dass TJ-Stränge PDZ-haltige Proteine ​​stark anziehen (Becamel C et al. 2001).

Tatsächlich wurde gezeigt, dass die TJ-Proteine ​​ZO-1, -2 und -3 (su Zonula-Occludens-Proteine ), die jeweils drei PDZ-Domänen enthalten, direkt an Claudine binden. In-vitro-Bindungsassays mit rekombinantem MUPP1 bestätigten die Wechselwirkung zwischen MUPP1 und Claudin-1 und identifizierten PDZ10 als die für diese Wechselwirkung verantwortliche Domäne. Konfokale Immunfluoreszenzmikroskopie sowie Immunelektronenmikroskopie mit einem Antikörper zeigten, dass MUPP1 in polarisierten Epithelzellen ausschließlich an TJs konzentriert war. Diese Ergebnisse legen nahe, dass MUPP1 durch seine Bindung an Claudin und das Junctional Adhesion Molecule an den TJs in Epithelzellen konzentriert ist und dass es höchstwahrscheinlich als multivalentes Gerüstprotein auftritt, das verschiedene Proteine ​​an die TJs rekrutiert (Hamazaki Y et al. 2002).

Zu den mit MPDZ assoziierten Erkrankungen gehören Hydrozephalus, angeboren, Typ 2, mit oder ohne Hirn- oder Augenanomalien und Hydrozephalus. Zu den damit verbundenen Signalwegen gehören die Dynamik der Sertoli -Sertoli-Zell-Verbindungen und der Umbau des Zytoskeletts sowie die Regulation des Aktin-Zytoskeletts durch Rho-GTPasen. Bei IDHwt Glioblastomen fanden sich von 29 Kandidatengenen 4 Gene mit pathogenen Mutationen: FPR2, REL, TYRP1 und darunter das MPDZ-Gen. MPDZ war durch zwei pathogene Mutationen verändert, die zum Zeitpunkt des Rezidivs auftraten. Nachweislich war eine geringere MPDZ-mRNA-Expression mit IDHwt-Gioblastomen (IDWwt=Tumor ohne Mutation in den Genen  IDH1 oder IDH2 ) und Glioblastomen des Grades IV (p < 0,001) verbunden. Schließlich korrelierte eine niedrige MPDZ-mRNA-Expression signifikant mit einer schlechten Gesamtüberlebensrate bei IDHwt- als auch bei IDH-mutierten Gliomen, was die potenziell negative Auswirkung eines MPDZ-Verlusts untermauert (Chanez B et al. 2022).