Claudine (Übersicht)

Claudine (von lat. claudere - schließen) gehören zu einer Superfamilie, die derzeit aus 27 kleinen Transmembranproteinen bei Menschen/Säugetieren (Claudin-1/ Claudin- 27). und 67 bei Fischen besteht. Claudine sind hochkonservierte (bereits in Fadenwürmern nachweisbar) transmembranen Proteinen. Sie stellen einen wichtigen Bestandteil der in Epithelien vorkommenden Zellverbindungen (s.u. Zellkontakte), den so genannten Tight junctions. Die kodierenden Gene liegen bemerkenswerterweise nicht in einem Cluster vor, sondern sind  auf verschiedenen Chromosomen verteilt.

Claudin-1 wird in versch. neurogenen Gschwülsten exprimiert und dient als diagnostischer Marker.

Die Isoform 2 von Claudin-18 (CLDN 18.2), wird physiologisch in den Epithelzellen der Magenschleimhaut exprimiert. Bei einer Vielzahl von Tumorzellen ist Claudin 18.2 überexprimiert. So auch bei Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Ösophaguskarzinom sowie beim nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) sowie deren Metastasen. Claudin 18.2 ist ein Zielprotein für eine Targeted-Tumortherapie versch. solider Geschwülste (s.u. Claudiximab).

Einzelne Claudin-Proteine werden im Allgemeinen entweder als barrierebildende oder porenbildende (kanalbildende) Claudine klassifiziert, je nachdem, ob ihre Expression die Permeabilität erhöht oder verringert. So führt eine Überexpression von Claudin-1 und 4 in MDCK-Epithelzellen zu einer verringerten Permeabilität (Van Itallie C et al. 2001). 

Eine Verringerung der Claudin-1-Expression in menschlichen Hautkeratinozyten führt zu einer erhöhten Permeabilität der Epithelien, was auf eine Störung der Barrierefunktion hinweist  (Yamamoto T et al. 2008; De Benedetto A et al. 2011). Daher werden Claudin-1 und Claudin-4 als Barriere-Claudine eingestuft. Andere Barriere-Claudine sind die Claudine 5, 6, 8, 9, 11, 15 und 19. Durch die Überexpression von Claudin-6 wird auch die Expression anderer Claudine herunterreguliert, was auf eine negative Rückkopplungsschleife zwischen vorhandenen Claudinen und der nachfolgenden Claudinexpression schließen lässt.

Claudin-4 beispielsweise ist ein prototypisches barrierebildendes Claudin das die parazelluläre Permeabilität durch einen bisher unbekannten Mechanismus verringert. Claudin-4 hemmt selektiv den Fluss über Kationenkanäle, die von den Claudinen 2 oder 15 gebildet werden. Der durch Claudin-4 verursachte Verlust der Claudin-Kanalfunktion geht mit einer verringerten Verankerung und anschließender Endozytose porenbildender Claudine einher. Analysen in nichtepithelialen Zellen zeigen, dass Claudin-4 zwar nicht zur unabhängigen Polymerisation fähig ist, jedoch andererseits Polymerstränge und höherwertige Netzwerke zerstört, die von den Claudinen 2, 7, 15 und 19 gebildet werden. Dieser Prozess der Interclaudin-Interferenz, bei dem ein Claudin höherwertige Strukturen und Kanäle zerstört, die von einem anderen Claudin gebildet werden, stellt einen bisher unbekannten Mechanismus der Barriereregulierung dar (Shashikanth N et al. 2022).

In Claudin-6 überexprimierenden Mäusen zeigt die Epidermis auch eine abnorme Expression von Differenzierungsmarkern wie Keratin 1, Filaggrin, Loricrin und Involucrin (Turksen K et al. 2002).

Interleukin-33 reduziert die Expression von Filaggrin und Claudin-1. Dies führt zu einer Reduktion der Barrierefunktion der Haut. Die Zerstörung der Barriere führt jedoch zur perkutanen Exposition gegenüber Allergenen oder zur Freisetzung von Interleukin-33 (IL-33). Somit ist IL-33 ein gemeinsamer Ansatzpunkt für den Juckreiz-Kratz-Zyklus der atopischen Dermatitis (Imai Y 2019). Bemerkenswerterweise führt ein Filaggrin-Gen -Knockdown mit einem reduzierten Level nicht nur von Keratin 10 sondern auch von den TJ- Proteinen ZO-1, Claudin-1 und Occludin. Parallel kommt es zu einem Anstieg von Cysteinproteasen, die wiederum TJ-Proteine degradieren können (Wang et al. 2017).

Neben ihren Funktionen und ihrer Expression in Epithelgeweben wurden Claudine auch in gewebespezifischen Verteilungen im Endothel identifiziert. So exprimieren beispielsweise Endothelzellen des menschlichen Gehirns und der Maus die Claudine 3, 5 und 12, während Endothelzellen der Niere die Claudine 5 und 15 exprimieren.

1. De Benedetto A et al. (2011) Tight junction defects in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 127: 773–786.
2. Hayashi T et al. (2013) Hybrid schwannoma/perineurioma of the spinal nerve: multifocal occurrence, and recurrence as an intraneural perineurioma. Pathol Int 63:368-373.
3. Imai Y (2019) Interleukin-33 in atopic dermatitis. J Dermatol Sci 96:2-7.
4. Shashikanth N et al. (2022) Tight junction channel regulation by interclaudin interference. Nat Commun13:3780.
5. Turksen K et al. (2002) Permeability barrier dysfunction in transgenic mice overexpressing claudin 6. Development 129: 1775–1784.
6. Yamamoto T et al. (2008) Effect of RNA interference of tight junction-related molecules on intercellular barrier function in cultured human keratinocytes. Arch Dermatol Res 300: 517–524.
7. Wang XW et al. (2017) Deficiency of filaggrin regulates endogenous cysteine protease activity, leading to impaired skin barrier function. Clin Exp Dermatol 42: 622-631.