Claudine (Übersicht)

Tight-Junction-Proteine;

Claudine (von lat. claudere - schließen) gehören beim Menschen zu einer Superfamilie von 27, hochkonservierte (bereits in Fadenwürmern nachweisbar), kleinen, transmembranären Tight-Junction-Proteinen (bei Fischen sind 67 Mitglieder bekannt). Sie stellen einen wichtigen Bestandteil der in Epithelien vorkommenden Zellverbindungen (s.u. Zellkontakte), den so genannten Tight junctions und bestimmen die parazelluläre Barriere in Epithelien und Endothelien. Claudine regulieren selektiv den Durchtritt von Ionen und Wasser zwischen Zellen und sind damit zentral für Gewebehomöostase und Barrierefunktion (z. B. Haut, Darm, Blut-Hirn-Schranke). Die kodierenden Gene (CLDN1–CLDN27) liegen bemerkenswerterweise nicht in einem Cluster vor, sondern sind auf verschiedenen Chromosomen verteilt. Allen Proteinen dieser Familie sind  4 Transmembranhelices, 2 extrazelluläre Schleifen (ECL1/ECL2-diese bestimmen die Ionenselektivität), ein kurzes N-Terminal (zytoplasmatisch) sowie ein längeres C-Terminal mit PDZ-Bindungsmotiv (Interaktion u. a. mit ZO-Proteinen) zu eigen. Die Proteine organisieren sich in unterschiedlicher Zusammensetzung in den Tight Junction Strängen.

Funktionelle TJ-Vielfalt der Claudin-Proteine: Die Vielfalt der parazellulären Epithelbarrieren, die für verschiedene biologische Funktionen unerlässlich sind, wird in erster Linie durch die Kombination von 27 Claudinen (Cldns) bestimmt, die Tight Junctions (TJs) bilden. Jedes Claudin bildet eine TJ-Barriere, entweder autonom oder nicht-autonom. Hierdurch entstehen unterschiedliche Ionenleitfähigkeiten und Selektivitäten. Beim Menschen sind derzeit mindestens 27 Claudin-Gene (CLDN1–CLDN27) beschrieben. Sie kodieren die entsprechenden Claudin-Proteine (Claudin-1 bis Claudin-27). 

Gen                       Protein                                 Charakteristische Funktion

CLDN1                  Claudin-1                         Hautbarriere, Funktionsstörung führt zu Barrieredefekten (s.u.Hinweise) 

CLDN2                  Claudin-2                           „leaky“, kationenselsektiv (z.B. Darm)

CLDN3                 Claudin-3                            Barrierebildend, auch Tumorassoziation

CLDN4                 Claudin-4                         Barrierefunktionen, Clostridien-Enterotoxin-Rezeptor

CLDN5                  Claudin-5                            Blut-Hirn-Schranke

CLDN6                  Claudin-6                        embryonal, onkofetal

CLDN7                 Claudin-7                          Epithelorganisation

CLDN8                  Claudin-8                         Niere, Ionentransport

CLDN9                  Claudin-9                          Innenohr, Hörfunktionen

CLDN10               Claudin-10                              Isoformen (a/b) bekannt; Ionenselektivität

CLDN11               Claudin-11                               Myelin (Oligodendrozyten, Sertoli-Zellen)

CLDN12               Claudin-12                              Funktion nicht sicher geklärt, Barrierfunktion?

CLDN13               Claudin-13                              fehlt beim Menschen (Pseudogen), bei Mäusen funktional 

CLDN14               Claudin-14                             Innenohr, Ca2 Transport.

CLDN15               Claudin-15                             Darm, natrium-Ionen-Permeabilität

CLDN16               Claudin-16                            Niere (Mg2-Transport)

CLDN17               Claudin-17                             Anionenselektiv

CLDN18               Claudin-18                            Isoformen (Magen/Lunge)

CLDN19               Claudin-19                            Niere+Retina

CLDN20               Claudin-20                          Funktion nicht sicher geklärt.

CLDN21               Claudin-21                           Innenohr

CLDN22               Claudin-22                         Funktion nicht sicher geklärt.

CLDN23               Claudin-23                         Darm, evtl.Tumorsuppressor

CLDN24               Claudin-24                         Funktion nicht sicher charakterisiert.

CLDN25               Claudin-25                         Funktion nicht sicher charakterisiert.

CLDN26               Claudin-26                         Funktion nicht sicher charakterisiert.

CLDN27               Claudin-27                         Funktion nicht sicher charakterisiert.

 

Funktionelle Einteilung

Durch Clustering-Algorithmen kann eine Klassifizierung der Claudine in vier Hauptklassen vorgenommen werden, die über die herkömmliche Dichotomie zwischen parazellulärer Barriere und Kanalbildung hinausgeht (Kashihara H et al. 2025). Diese Einteilung basiert auf der Beobachtung, dass sich Claudine (Cldns) in TJs in vier transmembranösen Zell-Zell-Adhäsionsmoleküle (Größe: von 20 bis 30 kDa), organisieren. Sie bilden antiparallele Doppelreihen und formieren sich dadurch zu den strangartigen TJ-Strukturen. Diese interagieren mit den analogen Strukutren in benachbarten Zellen und sind Voraussetzung für die strukturelle und funktionelle Integrität der TJ-Barrieren. Die Mitglieder der Claudin-Protein-Familie  werden  in verschiedenen Kombinationen und Mengen in Organen und Zelllinien exprimiert und bilden so im Wesentlichen organ- und zellspezifische TJ-Barrieren. Verschiedene Cldns erzeugen parazelluläre Kanäle innerhalb der TJ-Barrieren (25–30) und ermöglichen so den selektiven Ionen- und Wassertransport in Organen wie Niere, Darm und Leber.

Bislang wurden Cldns funktionell in erster Linie danach kategorisiert, ob sie parazelluläre Barrieren oder Kanäle in bereits bestehenden TJ-Barrieren bilden (Tsukita S et al. 2019). Die funktionelle Vielfalt unter den 27 Cldns, prägt in verschiedenen biologischen und pathologischen Systemen die Vielfalt der TJ-Barrieren (Tsukita S et al. 2019). Die meisten Epithelzellen, sowohl in vivo als auch in Kultur, exprimieren mehrere Cldns gleichzeitig.

Nach Kashihara H (Kashihara H et al. 2025) können 4 funktionale Klassen unterschieden werden:

• Klasse 1: Cldns, die „autonome TJ-Barrieren“ bilden („tight“): Klasse 1 umfasst Cldn1, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 14, 18.1 und 19. Diese Cldns bilden autonom TJ-Barrieren mit einer hohen Anzahl an TJ-Strängen, geringer Leitfähigkeit. Cldn1, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11 und 18.1 werden als TJ-Barrieren mit keiner bis minimaler parazellulärer Kanalaktivität unterteilt. Im Gegensatz dazu bildet Cldn19 eine Barriere mit geringer kationenselektiver parazellulärer Kanalaktivität. Cldn14 wird als TJ-Barriere mit geringer anionenselektiver parazellulärer Kanalaktivität eingeordnet.
• Klasse 2: Cldns, die „autonome TJ-Barriere-basierte parazelluläre Kanäle“ bilden (leaky): Klasse 2 umfasst Cldn2, 10a, 10b und 15. Diese Claudin-Klasse bildet TJ-Barrieren mit einer hohen Anzahl an TJ-Strängen, hoher Leitfähigkeit und breiten DP-Bereichen. Diese TJ-Barrieren sind mit einer hohen parazellulären Kanalaktivität verbunden, mit unterschiedlicher Selektivität für Ionen. Cldn2, Cldn15 und Cldn10b weisen jeweils eine hohe, mäßige und geringe Kationenselektivität auf, während Cldn10a Anionenselektivität zeigt.
• Klasse 3: Cldns, die „nicht-autonome TJ-Barrieren“ bilden: Klasse 3 Claudine umfassen Cldn-8, 12, 13, 16, 17 sowie 20 bis 27. Diese Cldns bilden keine autonomen TJ-Barrieren, da ihnen TJ-Stränge fehlen. Sie integrieren sie sich in bereits vorhandene TJs, sofern vorhanden, und werden dadurch funktionsfähig.
• Klasse 4: Cldn, das eine „durch Säure verstärkbare TJ-Barriere“ bildet: Klasse 4 umfasst Cldn-18.2, das autonom schwache TJ-Barrieren mit wenigen TJ-Strängen bildet. Im Gegensatz zu anderen Cldns wird diese Barriere jedoch in saurer Umgebung auf einzigartige Weise gestärkt und deutlich verstärkt.

Bemerkenswert ist, dass die Klasse-1-Proteine Cldn-1 und Cldn-19 TJ-Barrieren mit minimaler bzw. geringer kationenselektiver parazellulärer Kanalaktivität bilden. Das Verhalten von Cldn-1 ist besonders überraschend, angesichts seiner beschriebenen Rolle als starke Wasserbarriere in der Haut (Furuse M et al. 2002). Das Klasse-1-Protein Cldn-14 bildet TJ-Barrieren mit geringer anionenselektiver parazellulärer Kanalaktivität. Dies belegt seine beschriebene Rolle als Kationenblocker in der Niere (Furuse M et al. 2002).

Cldns der Klasse 2 (Cldn-2, 10a, 10b und 15) zeigen Kanalaktivität. Beschreiben ist ihre kanalbildende Aktivität in Niere, Leber und Darm übereinstimmt. Cldn18.2 bildet  in vivo im Magen eine durch Säure verstärkbare TJ-Barriere, was seine dynamische, auf die Umgebung reagierende Funktion bestätigt.

Cldns der Klasse 3 (Cldn-8, 12, 13, 16, 17 sowie 20 bis 27) bilden keine autonomen TJ-Barrieren, obwohl Cldn-8, 12, 16 und 17 Berichten zufolge am selektiven Ionentransport in der Niere beteiligt sind und Cldn21 als kationenselektiver parazellulärer Kanal fungiert. Es ist anzunehmen dass die Assoziation mit anderen Cldns wahrscheinlich auch bei Cldns, die keine eigenständigen TJ-Barrieren bilden, zu wesentlichen TJ-Funktionen beitragen. 3. Gewebespezifisch / spezialfunktionell. Zu den gewebsspezifischen Proteinen gehören die Claudine 5 (Gehirn), 11 (Myelin), 16/19 (Niere). Neben ihren Funktionen und ihrer Expression in Epithelgeweben wurden Claudine auch in gewebespezifischen Verteilungen im Endothel identifiziert.  

Molekulare Claudin-Defizite:

• Haut: CLDN1-Defekte → schwere Barrierestörung
• Niere: CLDN16/19 → familiäre Hypofkizite:magnesiämie
• ZNS: CLDN5 → Blut-Hirn-Schrank

Claudin-Expressionen und Tumore: Versch. Tumoren: veränderte Claudin-Expression (z. B. Claudin-3/4). So wird Claudin-1 in versch. neurogenen Gschwülsten exprimiert und dient als diagnostischer Marker. Die Isoform 2 von Claudin-18 (CLDN 18.2), wird physiologisch in den Epithelzellen der Magenschleimhaut exprimiert. Bei einer Vielzahl von Tumorzellen ist Claudin 18.2 überexprimiert. So auch bei Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Ösophaguskarzinom sowie beim nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) sowie deren Metastasen. Claudin 18.2 ist ein Zielprotein für eine Targeted-Tumortherapie versch. solider Geschwülste (s.u. Claudiximab).

Claudin-1: Eine Verringerung der Claudin-1-Expression in menschlichen Hautkeratinozyten führt zu einer erhöhten Permeabilität der Epithelien, was auf eine Störung der Barrierefunktion hinweist  (Yamamoto T et al. 2008; De Benedetto A et al. 2011). Daher werden Claudin-1 und Claudin-4 als Barriere-Claudine eingestuft. Andere Barriere-Claudine sind die Claudine 5, 6, 8, 9, 11, 15 und 19.

Interleukine und Einfluss auf die Expression von Claudinen: Interleukin-33 reduziert die Expression von Filaggrin und Claudin-1. Dies führt zu einer Reduktion der Barrierefunktion der Haut. Die Zerstörung der Barriere führt jedoch zur perkutanen Exposition gegenüber Allergenen oder zur Freisetzung von Interleukin-33 (IL-33). Somit ist IL-33 ein gemeinsamer Ansatzpunkt für den Juckreiz-Kratz-Zyklus der atopischen Dermatitis (Imai Y 2019). Bemerkenswerterweise führt ein Filaggrin-Gen -Knockdown mit einem reduzierten Level nicht nur von Keratin 10 sondern auch von den TJ- Proteinen ZO-1, Claudin-1 und Occludin. Parallel kommt es zu einem Anstieg von Cysteinproteasen, die wiederum TJ-Proteine degradieren können (Wang et al. 2017).

Claudin-4  ist ein prototypisches barrierebildendes Claudin das die parazelluläre Permeabilität durch einen bisher unbekannten Mechanismus verringert. Claudin-4 hemmt selektiv den Fluss über Kationenkanäle, die von den Claudinen 2 oder 15 gebildet werden. Der durch Claudin-4 verursachte Verlust der Claudin-Kanalfunktion geht mit einer verringerten Verankerung und anschließender Endozytose porenbildender Claudine einher. Analysen in nichtepithelialen Zellen zeigen, dass Claudin-4 zwar nicht zur unabhängigen Polymerisation fähig ist, jedoch andererseits Polymerstränge und höherwertige Netzwerke zerstört, die von den Claudinen 2, 7, 15 und 19 gebildet werden. Dieser Prozess der Interclaudin-Interferenz, bei dem ein Claudin höherwertige Strukturen und Kanäle zerstört, die von einem anderen Claudin gebildet werden, stellt einen bisher unbekannten Mechanismus der Barriereregulierung dar (Shashikanth N et al. 2022).

Claudin-6: Durch die Überexpression von Claudin-6 wird auch die Expression anderer Claudine herunterreguliert, was auf eine negative Rückkopplungsschleife zwischen vorhandenen Claudinen und der nachfolgenden Claudinexpression schließen lässt.In Claudin-6 überexprimierenden Mäusen zeigt die Epidermis auch eine abnorme Expression von Differenzierungsmarkern wie Keratin 1, Filaggrin, Loricrin und Involucrin (Turksen K et al. 2002).

 

Früher wurde den Tight-Junctions (TJ) eine wesentliche Rolle bei der Barrierfunktion zugesprochen (Brandner JM et al. 2002). In utero sind TJs bis zur Bildung der Lipidbarriere dafür wesentlich (Elias PM et al. 2020). Die Deletion des TJ-Schlüsselproteins Claudin-1 , führt zu einer fatalen postnatalen Fehlbildung der Permabilitätsbrriere (Neonatales-Ichthyose-sklerosierende-Cholangitis-Syndrom). In der Haut verschwinden jedoch, zeitgleich mit der lipidbasierten Barrierebildung die TJs. Komplexe TJ-Strukturen kommen in dem keratinisierenden Epithel des Erwachsenen nicht mehr vor (Elias PM et al. 2020). Obwohl Zellmembranen in der äußeren Epidermis reichlich TJ-Proteine aufweisen (kissing points), sind diese fokalen Berührungspunkte nicht mit den hochkomplexen TJs vergleichbar wie sie in den "leaky" Tubulusepithelien vorkommen. Ein Beweis für diese These ergibt sich durch das alleinige Abwischen der extrazllulären Lipide mittels eines Lösungsmittel, das zur Aufhebung der Permeabilitätsbarriere führt. Diese Prozedur dürfte die TJs kaum beeinflussen.           

1. De Benedetto A et al. (2011) Tight junction defects in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 127: 773–786.
2. Brandner JM et al. (2002) Orgnization and formation of the tight junction system in human epidermis an dcutlkured Keratinocytes. Eur Cell Biol 81: 253-263
3. Elias PM et al. (2020) Could celluar and signaling abnormalities converge to provoke atopic dermatitis. JDDG 18: 1215-1224
4. Furuse M et al. (2002) Claudin-based tight junctions are crucial for the mammalian epidermal barrier. J Cell Biol 156: 1099–1111
5. Hayashi T et al. (2013) Hybrid schwannoma/perineurioma of the spinal nerve: multifocal occurrence, and recurrence as an intraneural perineurioma. Pathol Int 63:368-373.
6. Imai Y (2019) Interleukin-33 in atopic dermatitis. J Dermatol Sci 96:2-7.
7. Kashihara H et al. (2025) Functional landscape of mechanistic diversity in 27 claudin family members at tight junctions. Sci Adv 11:eadx7431.
   
8. Shashikanth N et al. (2022) Tight junction channel regulation by interclaudin interference. Nat Commun13:3780.
9. Stadler CR et al. (2024) Preclinical efficacy and pharmacokinetics of an RNA-encoded T cell-engaging bispecific antibody targeting human claudin 6. Sci Transl Med 16:eadl2720.
10. Tsukita S et al. (2019) The claudins: From tight junctions to biological systems. Trends Biochem Sci 44:141–152)
11. Turksen K et al. (2002) Permeability barrier dysfunction in transgenic mice overexpressing claudin 6. Development 129: 1775–1784.
12. Yamamoto T et al. (2008) Effect of RNA interference of tight junction-related molecules on intercellular barrier function in cultured human keratinocytes. Arch Dermatol Res 300: 517–524.
13. Wang XW et al. (2017) Deficiency of filaggrin regulates endogenous cysteine protease activity, leading to impaired skin barrier function. Clin Exp Dermatol 42: 622-631.