CLDN8-Gen

Das CLDN8-Gen (CLDN8 steht für Claudin-8) ist ein proteinkodierendes Gen, das auf Chromosom 21q22.11 lokalisiert ist. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist CLDN17. Das CLDN8-Gen koidert für Claudin-8 (s.u. Claudine).

Dieses Gen kodiert ein Mitglied der Claudin-Familie. Claudine sind integrale Membranproteine und Bestandteile von Tight Junctions (TJ). Tight Junctions dienen als physikalische Barriere, um den freien Durchgang von gelösten Stoffen und Wasser durch den parazellulären Raum zwischen Epithel- und Endothelzellschichten zu verhindern. Sie spielen zudem eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellpolarität und der Signaltransduktion. Das von CLDN8 kodierte Protein, Claudin-8  spielt eine wichtige Rolle in der parazellulären Kationenbarriere des distalen Nierentubulus und in der parazellulären Barriere zur Verhinderung des Natriumrückflusses im distalen Kolon.

Eine differenzielle Expression des CLDN8-Gens wurde bei kolorektalen Karzinomen und Nierenzelltumoren beobachtet. Claudin-8 und ist zusammen mit Claudin-7 ein immunhistochemischer Marker für die Differentialdiagnose von chromophobem Nierenzellkarzinom und dem renalen Onkozytom. Zu den assoziierten Signalwegen gehören die Blut-Hirn-Schranke und die Immunzelltransmigration, VCAM-1/CD106-Signalgebung und die Organisation der Zell-Zell-Verbindung .

Zu den mit CLDN8 assoziierten Krankheiten gehören das renale Onkozytom und das Onkozytom .

Der parazelluläre Durchgang von Ionen und kleinen Molekülen durch Epithelien wird durch Tight Junctions gesteuert, die aus komplexen Netzwerken aus Claudinpolymeren bestehen, die dichte Protein-Versiegelungen zwischen benachbarten Zellen bilden. Wie dieser Mechanismus den parazellulären Durchgang spezifischer Ionen oder kleiner Moleküle ohne Beeinträchtigung der Barrierefunktion ermöglicht, ist bisher unbekannt.

Bemerkenswert ist, dass sich nur eine Untergruppe von Claudinen zu charakteristischen homotypischen Netzwerken zusammenlagern kann, während Tight Junctions, die aus mehreren Claudinen gebildet werden, nanoskalige Organisationsprinzipien der Durchmischung, Integration, Induktion, Segregation und Exklusion von Strangverbänden aufweisen. Sogenannte kanalbildende Claudinen sind räumlich von barrierebildenden Claudinen getrennt, und zwar über Determinanten, die hauptsächlich in ihren extrazellulären Domänen kodiert sind.

Das Protein Claudin-8 kann sich mit anderen Claudinen verbinden, um die strukturelle und funktionelle Strangdynamik von Tight Junctions zu regulieren. Das Protein kann sich mit Clausin-4 (CLDN4) zu Tight-Junction-Strängen zusammenlagern, die anionenselektive Kanäle enthalten, die z.B. die parazelluläre Chloriddurchlässigkeit in den Sammelrohren der Niere vermitteln.

1. Gonschior H et al. (2022) Nanoscale segregation of channel and barrier claudins enables paracellular ion flux. Nat Commun 13:4985).
2. Hempel C et al. (2020) Assembly of Tight Junction Strands: Claudin-10b and Claudin-3 Form Homo-Tetrameric Building Blocks that Polymerise in a Channel-Independent Manner. J Mol Biol 432:2405-2427.
3. Piontek J et al. (2020) Molecular architecture and assembly of the tight junction backbone. Biochim Biophys Acta Biomembr 1862:183279.
4. Shashikanth N et al. (2022) Tight junction channel regulation by interclaudin interference. Nat Commun13:3780.