Claudin-8

Claudin-8 ist ein Mitglied der Claudin-Familie, die aus rund 25 Mitgliedern besteht. Claudin-8 wird von dem CLDN8-Gen kodiert  steht für Claudin - 8) ist ein proteinkodierendes Gen, das auf Chromosom 21q22.11 lokalisiert ist. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist CLDN17 .

Claudine sind integrale Membranproteine und Bestandteile von Tight Junctions. Tight Junctions dienen als physikalische Barriere, um den freien Durchgang von gelösten Stoffen und Wasser durch den parazellulären Raum zwischen Epithel- und Endothelzellschichten zu verhindern. Sie spielen zudem eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellpolarität und der Signaltransduktion. Das von CLDN8 kodierte Protein spielt eine wichtige Rolle in der parazellulären Kationenbarriere des distalen Nierentubulus und in der parazellulären Barriere zur Verhinderung des Natriumrückflusses im distalen Kolon. Eine differenzielle Expression dieses Gens wurde bei kolorektalen Karzinomen und Nierenzelltumoren beobachtet. –Claudin-8 und ist zusammen mit Claudin-7 ein immunhistochemischer Marker für die Differentialdiagnose von chromophobem Nierenzellkarzinom und dem renalen Onkozytom. Zu den assoziierten Signalwegen gehören die Blut-Hirn-Schranke und die Immunzelltransmigration, VCAM-1/CD106-Signalgebung und die Organisation der Zell-Zell-Verbindung .

Claudin-8 kann sich mit anderen Claudinen verbinden, um die strukturelle und funktionelle Strangdynamik von tight junctions zu regulieren. Claudin-8 kann sich mit Claudin-4 zu Tight-Junction-Strängen zusammenlagern, die anionenselektive Kanäle enthalten, die die parazelluläre Chloridpermeabilität in den renalen Sammelkanälen regulieren (Gonschior H et al. 2022). Claudin-8 kann als singuläres Protein keine Tight-Junction-Stränge bilden (Gonschior H et al. 2022). 

Zusammen mit Claudin-7 ist Claudin-8 ein immunhistochemischer Marker für die Differentialdiagnose von chromophoben Nierenzellkarzinomen und renalen Onkozytomen.

Claudin-8 ist eines der wichtigsten tight-junction-Proteine, die entlang des aldosteronsensitiven distalen Nephrons exprimiert werden. Aldosteron erhöht die mRNA- und Proteinkonzentrationen von Claudin-8 in kultivierten CD-Hauptzellen. Die Hemmung der Glykogensynthasekinase-3-, Lyn- und der Abl-Signalwege verhinderte die Wirkung von Aldosteron auf die Claudin-8-mRNA- und Proteinkonzentration, was darauf hindeutet, dass die Signalübertragung durch Proteinkinasen eine permissive Rolle bei der Transkriptionsaktivität des Mineralokortikoidrezeptors spielt (Sassi A et al. 2021).

Darmepithel: Die Campylobacter jejuni Serine Protease ist in der Lage die epithelialen Transmembranproteine Occludin und E-Cadherin in den tight junctions bzw. den Adhäsionsverbindungen zu spalten. Der Wildtyp-C. jejuni reguliert die Claudin-8-Signale in den tight junctions herunter und führt zu einer Anreicherung von Claudin-8-Agglomeraten im Zytoplasma. Rekombinantes HtrA (high temperature requirement A = Stressprotein mit zentraler Bedeutung für die Proteinhomöostase) spaltete gereinigtes Claudin-8 in vitro und führte dabei zu demselben 18 kDa großen carboxyterminalen Spaltprodukt. Die HtrA-Spaltung findet in der ersten extrazellulären Schleife von Claudin-8 statt. Diese Strategie hilft offenbar den Bakterien, die Zell-Zell-Verbindungen zu öffnen, über einen parazellulären Mechanismus das Darmepithel zu durchwandern und eine akute Infektion auszulösen (Sharafutdinov I et al. 2020).

Der parazelluläre Durchgang von Ionen und kleinen Molekülen durch Epithelien wird durch Tight Junctions gesteuert, komplexe Netzwerke aus Claudinpolymeren, die dichte Protein-Versiegelungen zwischen benachbarten Zellen bilden. Wie dieser Mechanismus den parazellulären Durchgang spezifischer Ionen oder kleiner Moleküle ohne Beeinträchtigung der Barrierefunktion ermöglicht, ist bisher unbekannt.

Bemerkenswert ist, dass sich nur eine Untergruppe von Claudinen zu charakteristischen homotypischen Netzwerken zusammenlagern kann, während Tight Junctions, die aus mehreren Claudinen gebildet werden, nanoskalige Organisationsprinzipien der Durchmischung, Integration, Induktion, Segregation und Exklusion von Strangverbänden aufweisen. Sogenannte kanalbildende Claudinen sind räumlich von barrierebildenden Claudinen getrennt, und zwar über Determinanten, die hauptsächlich in ihren extrazellulären Domänen kodiert sind.

1. Backert S et al. (2018) Extracellular HtrA serine proteases: An emerging new strategy in bacterial pathogenesis. Cell Microbiol 20:e12845.
2. Gonschior H et al. (2022) Nanoscale segregation of channel and barrier claudins enables paracellular ion flux. Nat Commun 13:4985).
3. Hempel C et al. (2020) Assembly of Tight Junction Strands: Claudin-10b and Claudin-3 Form Homo-Tetrameric Building Blocks that Polymerise in a Channel-Independent Manner. J Mol Biol 432:2405-2427.
4. Piontek J et al. (2020) Molecular architecture and assembly of the tight junction backbone. Biochim Biophys Acta Biomembr 1862:183279.
5. Sassi A et al. (2021) Expression of claudin-8 is induced by aldosterone in renal collecting duct principal cells. Am J Physiol Renal Physiol 321:F645-F655.
6. Sharafutdinov I et al. (2020) Campylobacter jejuni Serine Protease HtrA Cleaves the Tight Junction Component Claudin-8. Front Cell Infect Microbiol10:590186.
   
7. Shashikanth N et al. (2022) Tight junction channel regulation by interclaudin interference. Nat Commun13:3780.