Mikroskopische Polyangiitis M31.7

Seltene, schwer verlaufende, p-ANCA- oder c-ANCA positive (60% der Patienten), nekrotisierende, nicht granulomatöse (Unterscheidung zur Granulomatose mit Polyangiitis =Wegener Granulomatose)  "small vessel" Vaskulitis (mikroskopische) als (Minus-) Variante der "Klassischen Polyarteriitis nodosa - cPAN" meist ohne Befall mittelgroßer oder großer Arterien.

Die Mikroskopische Polyangiitis (MPA) geht meist einher mit nekrotisierender Glomerulonephritis (70% der Fälle) und pulmonaler Vaskulitis sowie allergischem Asthma bronchiale. Sie ist diagnostisch oft schwer abzugrenzen von den granulomatösen Vaskulitiden: 

• Eosinophile Ganulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss-Syndrom) 

und 

• Granulomatose mit Polyangiitis/Kombination mit Sino-nasalen Symptomen (= Wegener-Granulomatose). 

Das lebensbedrohliche pulmo-renale Vollbild bedarf in den vielen Fällen einer intensivpflichtigen Behandlung.

Die Inzidenz liegt bei 0,6-0,8/100.000/Jahr.

S.u. Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener`sche Granulomatose)

m>w; die Mehrzahl der Patienten ist zu Beginn der Erkrankung > 50 Jahre. Erstmanifestation auch im Kindesalter möglich. S. Fallbericht.   

Prodromalstadium mit Adynamie, subfebrile Temperaturen, Nachtschweiß und Gewichtsverlust. 50% der Pat. entwickeln rheumatische Beschwerden (Myalgien, Arthralgien).

Nieren: im weiteren Verlauf Nierenbetiligung möglich (80%) die sich als Rapid Progressive Glomerulonephritis manifestieren kann.

Lunge: pulmonale Kapillaritis (25%), Hämoptysen, Pleuritiden, Pneumonien.

Herz: Beteiligungen von Herz-Kreislaufsystem

Sonstiges: Gastro-Intestinal-Trakt und des peripheren Nervensystems (Polyneuritis) sind möglich.

Haut (40%/ der Dermatologe ist bei diesem Krankheitsbild meist nur konsiliarisch einbezogen). Die Hauterscheinungen sind als monitorische Symptome zu werten. Erst in der Gesamtschau mit den internen Symptome (Schlchtert Allgemeinzustand, Fieber, blutiger Schnupfen, Zeichen der Glomerulonephritis oder der Lungenbeteiligung) den Laborwerten (Nachweis von p ANCA oder MPO-ANCA) und der Histologie (neutrophile Vaskulitis kleiner Gefäße) können Hautläsionen der MPA der systemischen Grunderkrankung zugeordnet werden:  

• disseminierte, subkutane Knötchen und Plaques (Extremitäten aber auch Gesicht - s. Abbn.)
• palpable Purpura (steht häufig im Vordergund der dermatologischen Symptomatik)
• Livedo (persistierende, komprimierbare, retikuläre Erytheme) 
• Pyoderma gangraenosum-artige (schmerzhafte) Ulzerationen.

Positive (MPO-ANCA) p-ANCA bei etwa 60% der Pat. bei etwa 20% der Patienten können auch cANCAs vorliegen.

Hohe Enzündungsparameter (BSG; CRP)

Hinweis: pANCAs sind nicht spezifisch für MPA, sondern finden sich auch bei anderen Vakulitiden.

Eine ausgerprägte Eosinophilie spricht gegen die Erkrankung 

Unauffällige Epidermis, weitgehende Ausfüllung des Koriums durch dichte, perivaskulär betonte Infiltration lymphozytärer Zellen mit zahlreichen neutrophilen Granulozyten und Kernstaub. Ausgeprägte Erythrozytenextravasate. Deutlich geschwollene Gefäßendothelien und ausgeprägte Fibrinablagerungen innerhalb der Gefäßwände. Leukozytoklastische Vaskulitis ohne Immunkomplexablagerungen.

Leukozytoklastische Vaskulitis: neutrophile Vaskulitis kleiner Gefäße, keine positive ANCA-Serologie. 

Arzneimittel- und Virusexantheme: keine positive ANCA-Serologie; Anamnese und virologische Befunde sind wegweisend. 

Pyoderma gangraenosum: Klinik, lokalisierter Befall, therapieresistende (häufig lokal rezidivierende) Ulkusbildung

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) - histologischer Nachweis von Granulomen

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EPGPA)- wegweisend sind die eosinophilen granulomatöse Infiltrate

In größeren Kollektiven mit systemischen Vaskulitiden zeigten sich folgende Aufteilungen: 66.7% mit GPA, 17.0% mit MPA, 16.3% mit EGPA (Wójcik K et al. 2019). 

Identisch mit der Therapie der Polyarteriitis nodosa, s. dort. Die Therapie sollte in Kooperation mit einem Zentrum erfolgen. Bei schwerer lebensbedrohlichen MPA besteht evtl.  intensivmedizinische Therapienotwendigkeit! 

Schwere lebensbedrohliche MPA:

• Induktionsphase bei neu aufgetretener bzw. rezidivierender bedrohlicher MPA:
  • Prednisolon 50-75 mg/Tag, schrittweise Reduktion Erhaltungsdosis 5 mg bis zu 5 Monate (bei sehr schweren Verlaufsformen kann eine Steroidpulstherapie mit 1-3 g indiziert sein) plus
  • RTX (375mg/m² i.v. an Tag 1, 8, 15, 22/alternativ: 1000mg an Tag 1 +15) oder
  • CYC (0,6-0,75 g/m² ) alle 3-4 Wochen über mindestens 6 Monate oder
  • Cyclophosphamid - alternativ zu RTX bei schwerer Niereninsuffizienz /meist als i.v. Pulstherapie
  • Plasmaaustausch ist nur bei Hochrisikopatienten notwendig. 

Bei nicht-lebensbedrohlicher oder nicht-Organ-bedrohter MPA (z.B. in Kombination mit Hautbefall ohne Ulzerationen):

• Therapie mit Prednisolon + RTX (alternativ - MTX oder MMF)

5-Jahresüberlebensrate: ca. 70%; ANCA- und CRP- Erhöhungen deuten auf eine Rezidiventwicklung und eine verschlechterte Prognose. 

Die dermatologische Symptomatik stellt sich als äußerst variabel und nicht "'Diagnose-spezifisch" dar. Somit ist die Diagnose nur unter Bewertung der Histopathologie im Zusammenschau mit der komplexen Gesamtproblematik zu stellen.  

Kasuitik (Yamada Y et al. 2013): Ein 7-jähriges Mädchen wurde aufgrund einer ausgeprägten Anämie (Hämoglobin 3,4 g/dl), Fieber und Husten in die Abteilung für Pädiatrie aufgenommen. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (Abbildung 1A) und eine Computertomographie (Abbildung 1B) zeigten diffuse Infiltrate in beiden Lungenfeldern, die in der rechten Lunge stärker ausgeprägt waren, was auf eine alveoläre Blutung hindeutete. Bei der körperlichen Untersuchung wurden makulopapulöse, erythematöse und purpurische Läsionen an den Wangen (Abbildung 2), Ellenbogen und Knien festgestellt. Obwohl zu diesem Zeitpunkt noch keine endgültige Diagnose gestellt werden konnte, wurde der Patient mit einer Bluttransfusion, Antibiotika und topischen Kortikosteroiden behandelt, was innerhalb einer Woche zu einer Besserung der Symptome und der Laborwerte führte.

1 Monat später trat ein ähnlicher Hautausschlag erneut auf und ging mit Schmerzen im Kniegelenk, Myalgien in den unteren Extremitäten, Fieber, Husten, Nasensekret und Hämoptyse einher. Es bestand der Verdacht auf eine alveoläre Blutung. Die körperliche Untersuchung ergab Hautläsionen an den Wangen, Ellenbogen und Knien, analog denen bei der ersten Aufnahme. Zudem wurde eine tastbare Purpura an den Beinen (Abb. 3) und am Fußrücken beobachtet.

Lab:  Leukozytenzahl 6270/mm³ (Normalwert 3500–8500), Neutrophile 69 % (Normalwert 30–65), Eosinophile 5 % (Normalwert 0–6), Monozyten 7 % (Normalwert 4–12), Lymphozyten 17 % (Normalwert 20–55), atypische Lymphozyten 2 % (Normalwert < 0), Erythrozytenzahl 381 × 10⁴/mm³ (Normalwert 350–450 × 10⁴), Hämoglobin 8,9 g/dl (Normalwert 11–16), Thrombozyten 31,6 × 10⁴/mm³ (Normalwert 12–40 × 10⁴), C-reaktives Protein 10,23 mg/dl (Normalwert 0–0,3), Blutsenkungsgeschwindigkeit 53 mm/erste Stunde (Normalwert 20), Aspartat-Aminotransferase 16 IU/l (Normalwert 8–40), Alanin Aminotransferase 7 IU/l (Normalwert 5–35), γ-Glutamyltransferase 11 IU/l (Normalwert 9–79), alkalische Phosphatase 269 IE/l (Normalwert 110–370), Laktatdehydrogenase 244 IE/l (Normalwert 105–210), Harnstoffstickstoff im Blut 4 mg/dl (Normalwert 10–22), Kreatinin 0,22 mg/dl (Normalwert 0,4–1,1), Gesamtprotein 6,6 g/dl (Normalwert 6,5–8,3), Albumin 3,2 g/dl (Normalwert 3,8–5,1), KL6 352 U/ml (Normalwert 0–499,99), IgG 1279 mg/dl (Normalwert 932–1976), IgA 264 mg/dl (Normalwert 102–408 mg/dl), IgM 192 mg/dl (Normalwert 68–355), antinukleäre Antikörper < 40 (Normalwert < 40), Anti- DNA-Antikörper < 2,0 IU/ml (Normalwert < 6,0), MPO-ANCA 34 EU (Normalwert < 20), Proteinase 3 (PR3)-ANCA < 10 EU (Normalwert < 10), Anti-Glomerularbasalmembran-Antikörper (GBM) < 10 EU (Normalwert < 10) sowie Kryoglobulin negativ (Normalwert negativ). Eine Proteinurie und eine mikroskopische Hämaturie wurden nicht festgestellt. Eine mikroskopische Hämaturie wurde zwar nachgewiesen, doch ergab eine Nierenbiopsie keine Auffälligkeiten.

Die histopathologische Untersuchung einer Hautbiopsie, die aus einer purpurischen Papel entnommen wurde, zeigte eine normale Epidermis und eine leukozytoklastische Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Blutgefäße mit neutrophilem Infiltrat, Leukozytoklasie und Extravasation von Erythrozyten, die die gesamte Dermis betraf (Abbildung). Direkte Immunfluoreszenzuntersuchungen waren negativ. Auf der Grundlageder klinischen (tastbare Purpura und Alveolarblutung), histologischen (leukozytoklastische Vaskulitis der kleinen und mittleren Blutgefäße) und labortechnischen (positiv für MPA-ANCA) Befunde wurde bei der Patientin MPA in Verbindung mit Hautmanifestationen diagnostiziert und mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie (30 mg/kg täglich über 3 Tage) behandelt, gefolgt von oralem Prednisolon in einer Dosis von 45 mg/Tag (2 mg/kg/Tag). Ihre Symptome, einschließlich der Hautläsionen, klangen innerhalb von 2 Wochen ab, MPO-ANCA war nicht mehr nachweisbar. Die histopathologische Untersuchung einer Nierenbiopsie ergab keine Auffälligkeiten. Prednisolon wurde schrittweise reduziert, und die Patientin konnte mit einer Prednisolon-Dosis von 15 mg/Tag entlassen werden.

Verlauf: Während der anschließenden 8-monatigen Nachbeobachtungszeit trat der Hautausschlag nicht erneut auf, MPO-ANCA blieb negativ, nachdem die Prednisolon-Dosis auf eine Erhaltungsdosis von 7,5 mg jeden zweiten Tag reduziert worden war. 1 Jahr später erneutes Exanthem das der der ersten und zweiten Episode ähnelte (Wangen, Ellenbogen und Knien auf (Abb.), begleitet von einem Anstieg der MPO-ANCA-Werte. Die histopathologische Untersuchung einer Hautbiopsie aus einer erythematösen Papel am rechten Knie ergab eine subkorneale Pustel mit Neutrophilen sowie fokale Spongiose mit mehreren Vesikeln in der Epidermis (Abbildung). In der gesamten Dermis lag eine ausgeprägte leukozytoklastische Vaskulitis vor, die kleine und mittelgroße Blutgefäße betraf. Zudem war eine massive interstitielle Infiltration von Neutrophilen und Histiozyten, begleitet von Kernstaub, in den Kollagenbündeln erkennbar . Die direkte Immunfluoreszenz war negativ. Die Prednisolon-Dosis wurde auf 15 mg/Tag erhöht und Mizoribin in einer Dosierung von 250 mg/Tag hinzugefügt; diese Kombinationstherapie führte zu einer Besserung der Hautläsionen mit Ausnahme derjenigen an den Knien, MPO-ANCA war nicht mehr nachweisbar. Die Patientin setzte die Behandlung mit 15 mg/Tag und Mizoribin 100–250 mg/Tag erfolgreich fort, ohne dass es zu einem klinischen Rückfall kam. Die Hautläsionen an den Knien bildeten sich jedoch nicht vollständig zurück und verschlimmerten sich zeitweise bei leicht erhöhten MPO-ANCA-Werten. Aufnahmen der Röntgenaufnahme des Brustkorbs (A) und der Computertomographie (B) zeigten diffuse Infiltrate in beiden Lungenfeldern, insbesondere in der rechten Lunge.

1. Agard C et al. (2003) Microscopic polyangiitis and polyarteritis nodosa: how and when do they start? Arthritis Rheum 49: 709-715
2. Arkin A (1930) A clinical and pathological study of periarteritis nodosa. A report of five cases, one histologically healed. Am J Pathol 6: 401-410

3. Chung SA et al. (2021) American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol  73:1366-1383.

4. Frankel SK et al. (2002) Vasculitis: Wegener granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, microscopic polyangiitis, polyarteritis nodosa, and Takayasu arteritis. Crit Care Clin 18: 855-879
5. Guillevin L, Lhote F (1995) Polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis. Clin Exp Immunol 101(Suppl1): 22-23
6. Harper L, Savage CO (2000) Pathogenesis of ANCA-associated systemic vasculitis. J Pathol 190: 349-359
7. Hattori N et al. (2002) Mortality and morbidity in peripheral neuropathy associated Churg-Strauss syndrome and microscopic polyangiitis. J Rheumatol 29: 1408-1414
8. Ratzinger G et al. (2015) Das Vaskulitis-Rad-ein algorithmischer Ansatz für kutane Vaskulitiden. JDDG 1092-1118
9. Wagner et al. (2002) Mikroskopische Polyangiitis. Akt Dermatol 28: 370-373
10. Wohlwill P (1923) Über die nur mikroskopisch erkennbare Form der Periarteriitis nodosa. Virchows Arch 246: 377-411

11. Wójcik K et al. (2019) Clinical characteristics of Polish patients with ANCA-associated
    vasculities-retrospective analysis of POLVAS registry. Clin Rheumatol doi: 10.1007/s10067-019-04538-w.

12. Yamada Y et al. (2013) A case of microscopic polyangiitis with skin manifestations in a seven-year-old girl. Dermatol Online J 19:19624. PMID: 24050297.