Formylpeptidrezeptoren

Studien aus den 1970er Jahren ergaben, dass eine Reihe von N-Formylmethionin-haltigen Oligopeptiden, darunter das wirksamste und bekannteste Mitglied dieser Reihe, N-Formylmethionin-Leucyl-Phenylalanin (fMLF oder fMet-Leu-Phe), in klassischen Laborversuchen zur Chemotaxis die Neutrophilen von Kaninchen und Menschen durch einen offensichtlich rezeptorabhängigen Mechanismus dazu anregten, in einer bestimmten Richtung zu wandern. Da diese Oligopeptide von Bakterien oder synthetischen Analoga solcher Produkte hergestellt wurden, wurde vermutet, dass die N-Formyl-Oligopeptide wichtige chemotaktische Faktoren sind und ihre Rezeptoren wichtige chemotaktische Faktor-Rezeptoren, die jeweils als Signal- und Signalerkennungselemente fungieren, um Entzündungsreaktionen zur Abwehr bakterieller Invasionen auszulösen. Weitere Studien definierten einen Rezeptor für die N-Formyl-Oligopeptide, den Formylpeptidrezeptor (FPR), der aufgrund seiner Fähigkeit, an die Oligopeptide zu binden und durch diese aktiviert zu werden, so benannt wurde. Danach wurden zwei Rezeptoren entdeckt und aufgrund der Ähnlichkeit der vorhergesagten Aminosäuresequenz ihrer Gene mit der von FPR und nicht aufgrund ihrer Fähigkeit, an die Formyl-Oligopeptide zu binden oder durch diese aktiviert zu werden, als FPR1 und FPR2 benannt. Diese drei Rezeptoren wurden in FPR1, FPR2 und FPR3 umbenannt und weisen sehr unterschiedliche Spezifitäten für die Formyl-Oligopeptide und sehr unterschiedliche Funktionen auf, darunter die Auslösung von Entzündungsreaktionen auf N-Formylpeptide, die nicht nur von Bakterien, sondern auch von einer Vielzahl von Elementen aus dem Wirtsgewebe freigesetzt werden, die Dämpfung und Auflösung von Entzündungsreaktionen und möglicherweise die Mitwirkung an der Entstehung bestimmter neurologischer Krebsarten und einer Reihe von neurologischen Erkrankungen, die auf Amyloid basieren.

Die Formylpeptidrezeptoren (FPRs:-FPR1, FPR2 und FPR3) gehören zu einer Klasse von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die an der Chemotaxis beteiligt sind. Sie werden von den gleichnamigen separaten Genen kodiert (s.u. FPR1-Gen, FPR2-Gen und FPR3-Gen). Exprimiert werden sie hauptsächlich von phagozytischen Leukozyten von Säugetieren. Die FPRs-Rezeptorproteine sind an der antibakteriellen Abwehr und Entzündungsreaktionen des Wirtsorganismus beteiligt.

Beim Menschen werden drei Isoformen von Formylpeptidrezeptoren exprimiert. Diese Rezeptoren wurden ursprünglich aufgrund ihrer Fähigkeit identifiziert, N-Formylpeptide wie N-Formylmethionin zu binden, die durch den Abbau von Bakterien- oder Wirtszellen entstehen, was ihre Namensgebung erklärt.

Daher sind Formylpeptidrezeptoren an der Vermittlung der Immunzellantwort auf Infektionen beteiligt. Unter bestimmten Bedingungen können diese Rezeptoren auch das Immunsystem unterdrücken. Die enge phylogenetische Verwandtschaft der Signalübertragung bei der Chemotaxis und der Olfaktion wurde kürzlich durch den Nachweis von Formylpeptidrezeptor-ähnlichen Proteinen als eigenständige Familie von Chemosensoren im Vomeronasalorgan von Mäusen nachgewiesen.

Der Formylpeptidrezeptor (FPR) gehört zur Klasse der Rezeptoren mit sieben hydrophoben Transmembrandomänen. Die Konformation des FPR wird durch mehrere Wechselwirkungen stabilisiert. Dazu gehören die mögliche Brückenbildungen zwischen Arg84-Arg205, Lys85-Arg205 und Lys85-Asp284, die zur Bestimmung der dreidimensionalen Struktur der Transmembrandomänen beitragen, sowie positiv geladene Reste (Arg, Lys), die mit negativ geladenen Phosphaten interagieren. Darüber hinaus kann der Rest Arg163 mit der Ligandenbindungsstelle der zweiten extrazellulären Schleife des FPR interagieren.

Es wurde gezeigt, dass die Formyl-Met-Gruppe des Liganden Disulfidbrücken mit Cys-Resten bildet, und eine Wechselwirkung mit Arg163 wurde ebenfalls nachgewiesen. Einige Oligopeptide wurden auch als charakteristische Bestandteile beschrieben, die mit Asn-s des extrazellulären N-terminalen Teils und mit der Ligandenbindungsstelle der zweiten extrazellulären Schleife verbunden sind. Diese Komponenten können auch die Liganden-Rezeptor-Wechselwirkung bestimmen oder spezifischer machen.

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