BCL10-Gen

Das BCL10-Gen (BCL10 steht für „BCL10 Immune Signaling Adaptor“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 1p22.3 lokalisiert ist. Das BCL10-Gen wurde primär durch seine Translokation bei MALT-Lymphomen (Mucosa-associated lymphoid tissue) identifiziert. Das alternative Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten.

Das von diesem Gen kodierte Protein spielt eine Schlüsselrolle sowohl bei der adaptiven als auch bei der angeborenen Immunsignalisierung,. Der BCL10 Immune Signaling Adaptor, interagiert mit anderen CARD-Domänen enthaltenden Proteinen. Er ist wirksam, indem er adaptive und angeborene Immunsignale stromabwärts der CARD-Domäne-enthaltenden Proteine CARD9, CARD11 und CARD14 kanalisiert, um NF-kappa-B und MAP-Kinase p38 (MAPK11, MAPK12, MAPK13 und/oder MAPK14) zu aktivieren, die die Expression von Genen stimulieren, die für pro-inflammatorische Zytokine und Chemokine kodieren (Ruland J et al. 2001).

Das Protein bildet einen Komplex mit dem MALT1-Protein von dem bekannt ist, dass es bei MALT-Lymphomen transloziert wird. Hierbei wirken das MALT1-Protein und der BCL10 Immune Signaling Adaptor bei der Aktivierung von NF-kappaB synergistisch. Die Deregulierung eines der beiden Proteine kann zu demselben pathogenetischen Prinzip beitragen, der zur letztlich zur Bösartigkeit führt.

Zu den Krankheiten, die mit BCL10 assoziiert sind, gehören:

• das  Marginalzonenlymphom ( Mukosa-assoziierter lymphatischer Typ) (Xue L et al. 2003)
• und
• die Immundefizienz 37 (Torres JM 2014) auch bekannt unter BCL10-Defizienz-Syndrom. 

BCL10 bildet gemeinsam mit CARD11 und MALT1 (Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe-Lymphom-Translokationsprotein 1) den CBM-Komplex (s.u. CBM-opathien). Nach Aktivierung des: T-Zell-Rezeptors (TCR) und des B-Zell-Rezeptors (BCR) kommt es normalerweise zur Bildung des CBM-Komplexes und anschließend zur Aktivierung von: NF-κB, MAP-Kinasen, AP-1. Fehlt BCL10 so wird die Aktivierung von T- und B-Lymphozyten erheblich gestört, Gedächtniszellen können kaum entstehen, die Antikörperbildung bleibt unzureichend, eine effektive Immunantwort gegen Viren und Bakterien ist stark eingeschränkt.

BCL10 (B-Zell-Lymphom/Leukämie 10) und MALT1 sind ubiquitär exprimierte entzündungssignalisierende Proteine, die mit dem Psoriasis-Anfälligkeitsfaktor CARD14 interagieren können; ihre Funktionen bei der Psoriasis sind jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Keratinozyten-intrinsische BCL10/MALT1-Deletionen heben die durch eine Keimbahn-Card14-Funktionsgewinnmutation bei Mäusen ausgelöste entzündliche Hautpathologie vollständig auf. Eine selektive Keratinozyten-intrinsische Aktivierung des BCL10/MALT1-Signalwegs ist in der Lage eine lymphozytenvermittelte psoriasiforme Hautentzündung auszulösen. Weiterhin wird eine abnorme BCL10/MALT1-Aktivität häufig in der Haut von Patienten mit sporadischer Psoriasis festgestellt. BCL10/MALT1-Signalosome fungieren als Auslöser und entscheidende Verstärker der psoriatischen Hautentzündung, und weisen auf eine entscheidende Funktion dieses Komplexes bei der sporadischen Psoriasis hin (Kurgyis Z et al. 2021).

Funktionsgewinnmutationen (GOF) von CARD14 verursachen Psoriasis bei Menschen und Mäusen. Zusammen mit BCL10 und der Protease MALT1 bildet das mutierte CARD14 einen Signalknotenpunkt, der eine verstärkte NF-κB-Signalübertragung und die Expression proinflammatorischer Gene in Keratinozyten vermittelt.

Eine keratinozytenspezifische MALT1-Deletion als auch die orale Behandlung von Mäusen mit einem spezifischen MALT1-Proteasehemmer reduzieren die psoriatische Hauterkrankung bei CARD14E138A-Mäusen deutlich.

Bisher war unklar, ob die durch eine CARD14-Hyperaktivierung ausgelöste Psoriasis rein keratinozytär bedingt ist oder ob die CARD14-Signalübertragung in anderen Zellen erforderlich ist. Die induzierbare, keratinozytenspezifische Expression von CARD14E138A führt bei Mäusen rasch zu einer Verdickung der Epidermis und Entzündungen sowie zu einer erhöhten Expression mehrerer Gene, die beim Menschen mit Psoriasis assoziiert sind. Es kann angenommen werden, dass eine kausale Rolle der verstärkten CARD14/MALT1-Signalübertragung bei der Pathogenese der Psoriasis eine Rolle spielt. Das Potenzial einer MALT1-Hemmung für die Behandlung der Psoriasis könnte zukünftig eine Rolle spielen.

1. Goel S et al. (2022) CARD9 Expression Pattern, Gene Dosage, and Immunodeficiency Phenotype Revisited. J Clin Immunol 42:336-349.
2. Torres JM (2014) Inherited BCL10 deficiency impairs hematopoietic and nonhematopoietic immunity. J Clin Invest 124:5239-5248.
3. Ruland J et al. (2001) Bcl10 is a positive regulator of antigen receptor-induced activation of NF-kappa-B and neural tube closure. Cell 104: 33-42.
4. Xue L et al. (2003) Defective development and function of Bcl10-deficient follicular, marginal zone and B1 B cells. Nature Immun 4: 857-865.