BCL10-Mangel-Syndrom

Torres JM et al. (2014)

Das BCL10-Defizienz-Syndrom das auf einem angeborenen, monogenen BCL10-Mangel (B-cell lymphoma/leukemia 10 deficiency) beruht, ist ein extrem seltenes, autosomal-rezessives kombiniertes Immundefektsyndrom  - Inborn Errors of Immunity, - (s.a. unter CID, Combined Immunodeficiency; s.u. IEIwA ). BCL10 ist ein zentraler Bestandteil des CARD–BCL10–MALT1(CBM)-Signalwegs, der die Aktivierung von NF-κB nach Stimulation des T- und B-Zell-Rezeptors vermittelt. Ein Funktionsverlust führt zu einer tiefgreifenden Störung der adaptiven Immunantwort.

Bisher wurden weltweit < 10 Patienten ( 5 publizierte Fälle) beschrieben. Nahezu alle Mutationen führen zu einem vollständigen Verlust der BCL10-Proteinexpression (LOF-Mutation). 

Genetik: Mutation in BCL10 das auf Chromosom 1p22 lokalisiert ist.

BCL10 bildet gemeinsam mit CARD11 und MALT1 (Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe-Lymphom-Translokationsprotein 1) den CBM-Komplex (s.u. CBM-opathien). Nach Aktivierung des: T-Zell-Rezeptors (TCR) und des B-Zell-Rezeptors (BCR) kommt es normalerweise zur Bildung des CBM-Komplexes und anschließend zur Aktivierung von: NF-κB, MAP-Kinasen, AP-1. Fehlt BCL10 so wird die Aktivierung von T- und B-Lymphozyten erheblich gestört, Gedächtniszellen können kaum entstehen, die Antikörperbildung bleibt unzureichend, eine effektive Immunantwort gegen Viren und Bakterien ist stark eingeschränkt.

BCL10 (B-Zell-Lymphom/Leukämie 10) und MALT1 sind ubiquitär exprimierte entzündungssignalisierende Proteine, die mit dem Psoriasis-Anfälligkeitsfaktor CARD14 interagieren können; ihre Funktionen bei der Psoriasis sind jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Keratinozyten-intrinsische BCL10/MALT1-Deletionen heben die durch eine Keimbahn-Card14-Funktionsgewinnmutation bei Mäusen ausgelöste entzündliche Hautpathologie vollständig auf. Eine selektive Keratinozyten-intrinsische Aktivierung des BCL10/MALT1-Signalwegs ist in der Lage eine lymphozytenvermittelte psoriasiforme Hautentzündung auszulösen. Weiterhin wird eine abnorme BCL10/MALT1-Aktivität häufig in der Haut von Patienten mit sporadischer Psoriasis festgestellt. BCL10/MALT1-Signalosome fungieren als Auslöser und entscheidende Verstärker der psoriatischen Hautentzündung, und weisen auf eine entscheidende Funktion dieses Komplexes bei der sporadischen Psoriasis hin (Kurgyis Z et al. 2021).

Funktionsgewinnmutationen (GOF) von CARD14 verursachen Psoriasis bei Menschen und Mäusen. Zusammen mit BCL10 und der Protease MALT1 bildet das mutierte CARD14 einen Signalknotenpunkt, der eine verstärkte NF-κB-Signalübertragung und die Expression proinflammatorischer Gene in Keratinozyten vermittelt.

Eine keratinozytenspezifische MALT1-Deletion als auch die orale Behandlung von Mäusen mit einem spezifischen MALT1-Proteasehemmer reduzieren die psoriatische Hauterkrankung bei CARD14E138A-Mäusen deutlich.

Bisher war unklar, ob die durch eine CARD14-Hyperaktivierung ausgelöste Psoriasis rein keratinozytär bedingt ist oder ob die CARD14-Signalübertragung in anderen Zellen erforderlich ist. Die induzierbare, keratinozytenspezifische Expression von CARD14E138A führt bei Mäusen rasch zu einer Verdickung der Epidermis und Entzündungen sowie zu einer erhöhten Expression mehrerer Gene, die beim Menschen mit Psoriasis assoziiert sind. Es kann angenommen werden, dass eine kausale Rolle der verstärkten CARD14/MALT1-Signalübertragung bei der Pathogenese der Psoriasis eine Rolle spielt. Das Potenzial einer MALT1-Hemmung für die Behandlung der Psoriasis könnte zukünftig eine Rolle spielen.

Die Erkrankung manifestiert sich bereits im ersten Lebenshalbjahr.

Leitsymptome des Immunmangels sind Gedeihstörungen, rezidivierende Pneumonien, Bronchiolitiden, schwere bakterielle und virale Atemwegsinfektionen. Gastrointestinal kommt es zu chronischen permanenter oder rezidivierender Diarrhö. Bei einem Teil der Patienten zu Enterokolitiden, zu Campylobacter-, Adenovirus- oder Clostridioides-difficile-Infektionen. An der Haut manifestieren sich therapieresistente Windeldermatitiden, flächige psoriasiforme Ekzeme, Candida-Infektionen. An der Mundschleimhaut finden sich häufig Candida-Infektionen sowie Ulzera.

Verdächtig sind:

• schwerer kombinierter Immundefekt mit Beginn im Säuglingsalter,
• rezidivierende Atemwegsinfektionen,
• Hypogammaglobulinämie,
• fehlende Gedächtnis-B-Zellen,
• reduzierte Gedächtnis-T-Zellen,
• positive Familienanamnese.

Die Sicherung erfolgt durch:

• Paneldiagnostik bzw. Whole-Exome-/Whole-Genome Sequenzierung,
• Nachweis der fehlenden BCL10-Proteinexpression,
• funktionelle Analysen des CBM/NF-κB-Signalwegs.

Normale oder nur leicht verminderte Gesamtzahl der T- und B-Lymphozyten, nahezu vollständiges Fehlen von Gedächtnis-B-Zellen, Hypogammaglobulinämie (IgG, häufig auch IgA und IgM), verminderte regulatorische T-Zellen (Treg), verminderte follikuläre T-Helferzellen (Tfh), verminderte NK-Zellen und γδ-T-Zellen, stark eingeschränkte T-Zell-Proliferation nach TCR-Stimulation. Dagegen erscheint das myeloische Immunsystem weitgehend erhalten zu sein.

Bis zur definitiven Therapie:

• Immunglobulin-Substitution,
• konsequente antiinfektive Prophylaxe,
• aggressive Behandlung akuter Infektionen,
• Vermeidung von Lebendimpfstoffen.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist derzeit die einzige kurative Therapie. Früh transplantierte Patienten zeigen eine gute Rekonstitution der Immunfunktion.

1. Alsaidalani A et al. (2033) Inherited Human BCL10 Deficiencies. J Clin Immunol43:363–375.
2. Garcia-Solis B et al. (2021) Clinical and Immunological Features of Human BCL10 Deficiency. Front Immunol 12:786572.
3. Kurgyis Z et al. (2021) Keratinocyte-intrinsic BCL10/MALT1 activity initiates and amplifies psoriasiform skin inflammation. Sci Immunol 6:eabi4425.
4. McAllister-Lucas LM et al. (2010) The CARMA3-Bcl10-MALT1 signalosome promotes angiotensin II-dependent vascular inflammation and atherogenesis. J Biol Chem 285:25880–25884.
5. Torres JM et al.(2014) Human BCL10 deficiency causes severe combined immunodeficiency. J Clin Invest. 2014. (Erstbeschreibung des Krankheitsbildes.
6. Van Nuffel E et al. (2020) MALT1 targeting suppresses CARD14-induced psoriatic dermatitis in mice. EMBO Rep 21:e49237.