ADPKD Q61.2

Bereits um 460 v. u. Z. beschrieb Hippokrates eine wahrscheinlich polyzystische Nierenerkrankung. Die erste umfangreiche Beschreibung einer Zyste erfolgte in den Jahren 1829 – 1835 von Cruveilhier. Marquardt differenzierte als Erster 1934 zwischen zwei verschiedenen Erbgängen. Im Jahre 1971 beschreiben Blyth und Ockenden umfassend die klinische Variabilität der autosomal dominanten Form im Kindesalter.

1988 erlangten Romeo et al. und Kimberling et al. Hinweise auf die genetische Heterogenie der ADPKD. Die erste Kartierung des PKD1- Gens (Chromosom 16p13.3, auch als Polycytic breakpoint gene mit dem Genprodukt Polycystin 1) gelang Reeders et al. 1985 und 1993 Kimberling et al. und Peters et al. die Kartierung des PKD2- Genorts (Chromosom 4q21-q3; Genprodukt Polycystin 2) (Ganten 2013).

Unter einer autosomal dominanten polyzystischen Nephropathie (ADPKD) versteht man eine Erkrankung, bei der sich progredient Zysten sowohl in Nephronen als auch in Sammelrohren bilden (Risler 2008). Die Zysten betreffen zwar nur ca. 5 % der renalen Tubuli, aber durch die mehrere Zentimeter großen Zysten kommt es zum Untergang der umliegenden Gewebe und letztlich zu einem Verlust der Nierenfunktion (Kasper 2015).  Zusätzlich sind bei der Erkrankung auch noch andere Organsysteme beteiligt wie z. B. Gefäße, Herz, Leber, Hirngefäße (Risler 2008). Die ADPKD führt letztlich zur terminalen Niereninsuffizienz (Hegele 2015).

Man differenziert wegen der unterschiedlichen Genorte zwischen der ADPKD 1 (mit dem Genprodukt Polycystin 1), die zu 85 % auftritt und der ADPKD 2 (mit dem Genprodukt TRPP2-Polycystin2), die sich lediglich in 15 % der Fälle findet. Ein weiteres, neues Krankheitsgen betrifft ALG 9 (Herold 2021). Hinsichtlich der Vererbung ist eine fast 100 %ige Penetranz typisch, so dass bei Kindern Betroffener 50 % ebenfalls erkranken (Hegele 2015). Bei der ADPKD findet sich ein überwiegend bilateraler Nachweis von Zysten (Herold 2021).

Die ADPKD zählt zu den häufigsten autosomal dominanten Erkrankungen und betrifft alle ethnischen Gruppen (Kasper 2015). Die Genfrequenz beträgt 1 : 400 bis 1 : 2.000 (Herold 2021). Die Prävalenz bei Dialysepatienten liegt bei ca. 10 %. In bis zu 30 % der Fälle ist allerdings die Familienanamnese negativ (Herold 2021).

Es handelt sich um eine genetisch bedingte Erkrankung mit autosomal dominantem Erbgang (Herold 2021).

Im Rahmen der Pathogenese spielen wahrscheinlich zahlreiche Transportwege auf subzellulärer Ebene eine Rolle. Hervorzuheben ist die Störung ziliärer Proteine (Kuhlmann 2015).

Im Bereich der Signaltransduktion und bei der Ausbildung des Primärziliums der Tubulusepithelzelle spielen die Glykoproteine Polycystin 1 und Polycystin 2 eine wichtige Rolle.

Kommt es dabei zu einer Mutation, so wird die Zellpolarität gestört, ebenso die Proliferation des Tubulusepithels und letztlich bilden sich Zysten aus.

Zwar kann jeder Abschnitt des Nephrons betroffen sein (Hegele 2015), es bilden sich aber nur in wenigen Nephronen Zysten. Diese Zysten bewirken wahrscheinlich letztlich durch Kompression des umliegenden Gewebes das Nierenversagen (Risler 2008).

Die Erkrankung manifestiert sich in den meisten Fällen erst nach dem 20. Lebensjahr (Herold 2021). Lediglich bei 10 % der Betroffen finden sich bereits im Kindesalter Symptome (Kuhlmann 2015).

Bei der ADPKD kommt es typischerweise zu einer progredienten Bildung von Zysten, die i. d. R. bereits vor dem 30. Lebensjahr auftreten (Kasper 2015) und bei der ADPKD 1 in der 5. Lebensdekade, bei der ADPKD 2 in der 7. Lebensdekade in eine terminale Niereninsuffizienz übergehen (Herold 2021).

Es können folgende Symptome vorhanden sein:

• Hämaturie: Durch die Ruptur einer Zyste kann es zu einer Hämaturie kommen. Häufig geschieht das im Rahmen eines Harnwegsinfektes oder nach größeren Anstrengungen (Risler 2008).
• Schmerzen im Flankenbereich: Schmerzen finden sich bei ca. 60 % der Patienten. Sie entstehen durch Einblutung in die Zyste oder durch eine Infektion der Zyste (Kasper 2015). Eine Hämaturie besteht dabei typischerweise nicht (Risler 2008).
• Koliken bei Nephrolithiasis: Bei ca. 20 % der Betroffenen treten Kalziumoxalat- oder Harnsäuresteine auf (Risler 2008).
• Niereninfektion: Niereninfektionen treten bei bis zu 50 % der Patienten wenigstens 1 x im Leben auf. Dazu zählen die akute Pyelonephritis und Infektionen der Zysten (Kasper 2015).

Die Symptomatik differiert stark. Viele Patienten sind oftmals bis zu einem Alter zwischen 30 – 40 Jahren symptomlos und die Erkrankung wird zufällig durch einen palpablen Tumor oder einen Hypertonus diagnostiziert (Kasper 2015).

Bei genetischer Disposition sollte die Familienanamnese 3 Generationen umfassen (Hegele 2015).

ADPKD 1

Es gelten bei positiver Anamnese folgende altersabhängige Kriterien zur Sicherung der Diagnose:

- 15 – 29 Jahre: Nachweis von 2 Nierenzysten uni- oder bilateral erreicht bei Patienten mit erhöhtem Risiko eine Sensitivität von 96 % und eine Spezifität von 100 %.

- 30 – 59 Jahre: In jeder Niere sind mindestens 2 Zysten nachweisbar (sowohl Sensitivität als auch Spezifität liegen bei 100 %).

- > 60 Jahre: Es finden sich mindestens 4 Zysten in jeder Niere (Sensitivität und Spezifität ebenfalls 100 %).

ADPKD 2

Bei Patienten mit ADPKD 2, bei der sich die Symptomatik erst später manifestiert, ist die Sensitivität geringer.  (Kasper 2015)

- Körperliche Untersuchung

- palpabler Tumor

Die Nieren können sich bis auf das 4fache vergrößern und bis zu 20 x mehr wiegen als im Normalfall (Kasper 2015).

Sonographie: Die Sonographie ist die diagnostische Methode der 1. Wahl bei einer ADPKD. Die einzelnen Zysten können einen Durchmesser von 5 cm oder mehr aufweisen. Mitunter findet sich echogenes Material im Inneren der Zyste. Da bei diesem sonographisch nicht zwischen Pus, Hämatom oder Detritus differenziert werden kann, sollte sich in solchen Fällen eine weitere Diagnostik anschließen (Hofmann 2005).

Zusätzlich Überprüfung eventuell bestehender extrarenaler Manifestation (s.a. :

• Leber
• Pankreas
• Milz
• Echokardiogramm des Herzens (Kasper 2015 / Hofmann 2005)CT bzw. MRT

Zur diagnostischen Sicherung einer ADPKD sind CT bzw. MRT i. d. R. nicht erforderlich (Risler 2008).

Bei sonographisch unklaren Befunden wie z. B. echogenem Material innerhalb der Zyste wird zur weiteren Differenzierung immer eine CT bzw. MRT empfohlen (Hofmann 2005).

Eine weitere Indikation stellt die Bestimmung des Gesamtnierenvolumens (total kidney volume = TKV) dar, mit dessen Hilfe man die Wachstumsgeschwindigkeit der Zysten messen kann. 

Es gibt 2 Klassifizierungen zur TKV(Herold 2021):

1. PROPKD- Score: Hierbei handelt es sich um ein Prognosemodell zur Berechnung der Wahrscheinlichkeit des End- Stage Renal Disease (ESRD)

• männlich: 1 Punkt
• Hypertonie vor dem 35. Lebensjahr: 2 Punkte
• erstes urologisches Ereignis vor dem 35. Lebensjahr: 2 Punkte
• PKD2- Mutation: 0 Punkte
• nicht verkürzende PKD1- Mutation: 2 Punkte
• Abschneiden der PKD1- Mutation: 4 Punkte

Auswertung (Cornec- Le Gall 2016)

• 0 – 3 Punkte: geringes Risiko (Beginn des ESRD zu 81,4 % nach dem 60. Lebensjahr; Durchschnittsalter: 70,6 Jahre)
• 4 – 6 Punkte: mittleres Risiko (Durchschnittsalter für das ESRD: 56,9 Jahre)
• 7 – 9 Punkte: hohes Risiko (Beginn des ESRD in 90,9 % vor dem 60. Lebensjahr; Durchschnittsalter: 49 Jahre)

2. Mayo- Clinic- Classification : Die Mayo- Klassifikation prognostiziert den Verlust der glomerulären Filtrationsfraktion pro Jahr 

mittels des auf die Körpergröße adjustierten Nierenvolumens (HtTKV) im Verhältnis zum Alter und differenziert dabei zwischen Klasse A – E (Serra 2017):

• A Mann: - 0,23        Frau: 0,03
• B              - 1,33                  - 1,13
• C.             - 2,63                 - 2,43
• D              - 3,48                 - 3,29
• E.             - 4,78                 - 4,58

Kraniale CT: Eine kraniale CT sollte zur Risikoabschätzung bei familiär gehäuften Hirnblutungen und bei klinischer Symptomatik wie z. B. starke Kopfschmerzen, Hirndrucksymptomatik eingesetzt werden (Risler 2008).

Genetische Diagnostik: Sollte der klinische V. a. eine ADPKD bestehen, wird bei frühen und schweren Verläufen eine genetische Testung empfohlen (Kemper 2020).

• Urinsediment: Dieses ist bei bis zu 90 % pathologisch (Herold 2021)
• Hämaturie bei Ruptur einer Zyste (s. a. „Klinische Symptomatik“)
• mäßiggradige Proteinurie (< 1 g / d/Risler 2008)
• Verminderung der Urinosmolalität (Striebel 2008) durch verminderte Konzentrationsfähigkeit des Urins (Risler 2008)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR): Diese kann bei arterieller Hypertonie vermindert sein (Kasper 2015)

• multiple einfache Nierenzysten
• autosomal- rezessive polyzystische Nephropathie
• familiär bedingte juvenile Nephronophthise
• erworbene zystische Nephropathie
• Markschwammniere
• tuberkulöse Sklerose
• von- Hippel- Landau- Syndrom
• Uromodulin- assoziierte Nephropathie (Ferri 2021)

• gehäufte Harnwegsinfekte (Risler 2008)
• akute Pyelonephritis 50 % (Kasper 2015)
• arterielle Hypertonie bei bis zu 90 % (Hegele 2015)
• Nephrolithiasis 20 % (Risler 2008)
• Nierenzellkarzinom: das Nierenzellkarzinom tritt zwar nicht häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung, es ist aber oftmals bilateral, multizentrisch und sarkomatoid (Kasper 2015).

Extrarenale Manifestationen (Herold 2021 / Hofmann 2005): 

• Leberzysten 40 % - 90 %
• Pankreaszysten 5 % - 10 %
• Milz 5 %
• Hirnbasisaneurysmen 40 %
• Herzklappenveränderungen 50 % (am häufigsten ist der Mitralklappenprolaps mit ca. 30 % [Kasper 2015])

Die Behandlung einer ADPKD ist ausschließlich symptomatisch.

Arterielle Hypertonie: Die Blutdruckwerte sollten gut eingestellt werden, da sich ansonsten die Nierenfunktion weiter verschlechtert. DerZielwert liegt bei einem RR von ≤ 120 / 80 mmHg und bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml / min bei ≤ 140 / 90 mmHg.

Medikamentös kommen ACE- Hemmer wie z. B. Captopril, Enalapril, Ramipril in Frage oder  Angiotensin- Rezeptor- Blocker (ARB) = Sartane wie z. B. Candesartan, Losartan, Valsartan (Herold 2021)

• Harnwegsinfekt: Jeder Harnwegsinfekt sollte umgehend entsprechend medikamentös behandelt werden (Herold 2021).
• Niereninsuffizienz: Ebenso ist eine symptomatische Behandlung der Niereninsuffizienz (s. d.) angezeigt (Herold 2021).
• Tolvaptan: Bei Tolvaptan (Handelsname Jinarc) handelt es sich um einen Vasopressin- V2- Rezeptorantagonisten, der 2015 für die Behandlung einer ADPKD mit chronischer Niereninsuffizienz (s. d.) im Stadium 1 – 3 zugelassen wurde.  Tolvaptan verlangsamt die Progression sowohl der Zysten als auch der Niereninsuffizienz, wie eine placebokontrollierte Phase- 3- Studie an 1445 Patienten zeigte. Nebenwirkungen können z. B. sein: Leberenzyme (0,9 %). Die Abbruchrate ist wegen der Nebenwirkungen relativ hoch und lag in der Studie bei 23 %. Dosierungsempfehlung: 95 mg Tolvaptan / d (Herold 2021 / Kasper 2015 / Schwabe 2016)
• Infektion der Zyste: Bei ca. 8,5 % (Kuhlmann 2015) kommt es im Verlauf der Erkrankung zur Infektion einer Zyste. Diese sollte mit fettlöslichen Antibiotika, die die Zystenwand durchdringen können, behandelt werden, da die überwiegende Anzahl der Zysten nicht an die glomeruläre Filtration angeschlossen ist.  In Frage kommen z. B. Trimethoprim- Sulfamethoxazol, Chinolone, Chloramphenicol etc. Die Behandlungsdauer sollte zwischen 4 – 6 Wochen betragen (Kasper 2015). Eine Behandlungsalternative zur medikamentösen Therapie ist die perkutane Punktion mit anschließender Drainage. Nach Abheilung der Entzündung sollte eine Sklerosierung erfolgen (Hegele 2015).

Schmerzen: Patienten mit großen Zysten klagen oftmals über Schmerzen im Bereich der Flanke oder des Abdomens. Als Analgetika eignen sich Nicht- Opioide und auch Opioide. Oftmals haben sich auch die transkutane elektrische Nervenstimulation, Akupunktur etc. als hilfreich erwiesen (Kasper 2015).

Schmerzen im Rahmen einer Nierenkolik: Hierzu eignen sich (Seitz 2018):

• Metamizol: 1 g – 2 g i. v. ist das Mittel der 1. Wahl, da es zusätzlich eine spasmolytische und antinozizeptive Wirkung auf den Harnleiter hat
• Paracetamol: 1 g i. v. 
• Diclofenac: 75 mg / kg KG i. v. 
• Morphin: 0,1 mg / kg KG i. v. 

Bei einer geplanten extrakorporalen Stoßwellenlithotripsie (ESWL) ist ASS wegen der Gefahr eines Nierenhämatoms kontraindiziert (Herold 2020). In einer randomisierten Studie zeigte sich die Kombination von Paracetamol und Diclofenac zur Schmerzbekämpfung der Gabe von Morphin überlegen (Seitz 2018)

Screening bei Risikopatienten hinsichtlich eines Hirnaneurysmas: Genetische Beratung : Bei etwaigem Kinderwunsch sollte eine genetische Beratung angeboten werden (Herold 2021).

Bei Patienten mit sehr großen und / oder häufig infizierten Zysten ist im Einzelfall eine uni- oder bilaterale Nephrektomie bzw. eine Nierentransplantation indiziert (Kasper 2015).

Bei der ADPKD 1 besteht überwiegend ab der 5. Lebensdekade eine terminale Niereninsuffizienz im Gegensatz zur ADPKD 2, bei der diese oftmals erst in der 7. Lebensdekade auftritt (Herold 2021).

Mehr als 50 % der Patienten mit ADPKD werden im Verlauf der Erkrankung mit zunehmendem Alter dialysepflichtig bzw. benötigen eine Nierentransplantation (Kasper 2015). Bei den 40 jährigen sind es 2 %, bei den 50 jährigen 23 % und den 73 jährigen 48 % (Hegele 2015).

Die Haupttodesursache bei der ADPKD sind kardiovaskuläre Infektionen (Kasper 2015), gefolgt von Niereninsuffizienz und Aneurysmablutung (Herold 2021).

Bei Patienten ohne klassische Familienanamnese sollten ggf. nahe Verwandte auf eine ADPKD untersucht werden, wobei ein unauffälliger sonographischer Befund im Kindesalter eine ADPKD nicht ausschließt (Kemper 2020).

Wang H et al. (2020) beschrieb 3 chinesische Familie mit autosomal dominanter polyzystischer Nephropathie und unterschiedlicher klinischer Symptomatologie und unterschiedlichen Mutationen (s. Abbn.).  

• In Familie A wies der Proband (II5) mit polyzystischer Niere (PK), Bluthochdruck, linksventrikulärer Hypertrophie und Herzklappenerkrankung eine heterozygote Nonsense-Mutation, c.5086C>T (p.Gln1696Ter), in PKD1 (NM_001009944) auf. In Familie B wies der Proband (II3) mit PK, polyzystischer Leber (PL), Hypertonie, Hypertrophie des linken Ventrikels und Septums, Herzklappenerkrankung, chronischer Nierenerkrankung (CKD) Stadium 5, beidseitigen Nierensteinen und rechtem Leistenbruch eine heterozygote Missense-Mutation, c.6695T>C (p.Phe2232Ser), in PKD1 auf.
• In Familie C hatte der Proband (III1) mit PK, PL, Samenblasenzyste, Hypertonie, CKD Stadium 3, Hypertrophie der linken Herzkammer und des Septums und Herzklappenerkrankung eine heterozygote Nonsense-Mutation, c.662T>G (p.Leu221Ter), in PKD2 (NM_000297).
• In Familie D hatte der Proband (III3) mit PK, Hypertonie und CKD Stadium 5 eine heterozygote Missense-Mutation, c.8311G>A (p.Glu2771Lys), in PKD1. In Familie E wies der Proband (II1) mit PK, PL, Bluthochdruck und CKD Stadium 5 eine heterozygote Deletionsmutation, Exon15-22, in PKD1 auf. In Familie F trug der Proband (II2) mit PK, PL, CKD Stadium 3, Bluthochdruck, verdicktem interventrikulärem Septum und Herzklappenerkrankung eine heterozygote Missense-Mutation, c.1649A>G (p.His550Arg), in PKD2.

1. Cornec- Le- Gall E et al. (2016) The PROPKD Score: A New Algorithm to Predict Renal Survival in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol. 27 (3) 942 - 951
2. Ferri (2021) Ferri’s Clinical Advisor: Clinical Practise Guidelines. Elsevier Verlag 219 - 220
3. Ganten D et al. (2013) Monogen bedingte Erbkrankheiten 2 : Handbuch der Molekularen Medizin. Springer Verlag 291 – 292
4. Hegele A et al. (2015) Urologie: Intensivkurs zur Weiterbildung. Thieme Verlag 118 - 120
5. Herold G et al. (2021) Innere Medizin. Herold Verlag 630
6. Hofmann V et al. (2005) Ultraschalldiagnostik in Pädiatrie und Kinderchirurgie: Lehrbuch und Atlas. 447 - 452
7. Kasper D L et al. (2015) Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Education 1850 - 1853
8. Kasper D L et al. (2015) Harrisons Innere Medizin. Georg Thieme Verlag 2279 - 2282
9. Keller C K et al. (2010) Praxis der Nephrologie. Springer Verlag 46 - 51
10. Kemper M et al. (2020) S2k- Leitlinie Nierenzysten und zystische Nierenerkrankungen: Nierenzysten und zystische Nierenerkrankungen bei Kindern. AWMF Register Nr. 166 / 003 
11. Kuhlmann U et al. (2015) Nephrologie: Pathophysiologie - Klinik – Nierenersatzverfahren. Thieme Verlag 658 - 664
12. Manski D (2019) Das Urologielehrbuch. Dirk Manski Verlag 228 - 231
13. Risler T et al. (2008) Facharzt Nephrologie. Elsevier Urban und Fischer Verlag 710 – 717
14. Schwabe U et al. (2016) Arzneiverordnungsreport 2016: Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Springer Verlag 116 - 117
15. Serra A et al. (2017) ADPKD: autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung. Swiss Medical Forum 17 (14) 330 – 335
16. Striebel H (2008) Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin für Studium und Ausbildung. Schattauer Verlag 439

17. Wang H et al. (2020) Analysis of mutations in six Chinese families with autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Transl Res 12:8123-8136.

18. Wang Z et al. (2019) the ion channel function of polycystin-1 in the polycystin-1/polycystin-2 complex. EMBO Rep 20:e48336.