Farnesylierung

Farnesyl; Farnesyltransferase; Farnesylpyrophosphat; Mevalon-Stoffwechselweg; 

Farnesylierung bezeichnet die enzymatische Anheftung einer lipophilen 15-Kohlenstoff-Isoprenoidgruppe (Farnesylrest) an bestimmte Proteine. Diese posttranslationale Modifikation erleichtert die Membranbindung und beeinflusst Lokalisation, Stabilität und Funktion des Proteins.Dieser Vorgang wird durch die Farnesyltransferase katalysiert.

Durch die Anheftung des Farnesylrests kann ein Protein:

• an Zellmembranen verankert werden,
• an Signalübertragungsprozessen teilnehmen,
• seine räumliche Lokalisation in der Zelle verändern,
• funktionell aktiviert werden.

Bekannte farnesylierte Proteine sind:

• die RAS-Proteine (RAS-Proteine sind eine Familie kleiner intrazellulärer Signalproteine (kleine GTPasen), die als molekulare Schalter in der Zellkommunikation fungieren. Sie gehören zu den wichtigsten Regulatoren von Zellwachstum, Zellteilung, Differenzierung und Überleben. Die wichtigsten RAS-Proteine sind: HRAS, KRAS,NRAS. Diese Proteine sitzen an der Innenseite der Zellmembran und leiten Signale von Wachstumsfaktorrezeptoren ins Zellinnere weiter.
• die Lamine A und B der Kernmembran (Bedeutung bei der Progerie)

Bei der Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom entsteht das krankhafte Protein Progerin. Dieses bleibt dauerhaft farnesyliert, wodurch es an der Kernmembran haften bleibt und die charakteristischen Kernverformungen verursacht. Deshalb wurden Farnesyltransferase-Inhibitoren als Therapieansatz entwickelt.

Strukturformel des Farnesylpyrophosphats

          O        O

          ||       ||

–O–P–O–P–O–CH2–CH=C(CH3)–CH2–CH2–CH=C(CH3)–CH2–CH2–CH=C(CH3)–CH3

          |        |

          O⁻       O⁻

Farnesylpyrophosphat ist ein zentrales Zwischenprodukt des Mevalonat-Stoffwechsels:

Acetyl-CoA → Mevalonat → IPP → DMAPP → GPP → FPP

Von hier aus verzweigen sich mehrere wichtige Stoffwechselwege:

Farnesylpyrophosphat (FPP) ein Stoffwechselzwischenprodukt des MVA-Stoffwechselwegs, als neu identifiziertes Gefahrensignal, das den akuten Zelltod auslöst, der beispielsweise zum Verlust von Nervenzellen bei einem apoplektischen Insult führt.

Der Mevalonat (MVA)-Stoffwechselweg ist ein essenzieller, hochkonservierter und dynamischer Stoffwechselweg. Hierbei ist die Mevalonatkinase ein zentraler Regulator und unterliegt einer Rückkopplungshemmung durch den nachgeschalteten Metaboliten Farnesylpyrophosphat (FPP).

FPP, weist sowohl eine hydrophobe Isoprenylkette mit 15 Kohlenstoffatomen als auch einen stark geladenen Pyrophosphat-Kopf auf. Es führt unabhängig von seinen nachgeschalteten Stoffwechselwegen zum akuten Zelltod. Mechanistisch gesehen spielen der extrazelluläre Kalziumeinstrom und der Kationenkanal „Transient Receptor Potential Melastatin 2“ (TRPM2) eine wesentliche Rolle beim FPP-induzierten Zelltod. FPP aktiviert TRPM2, wodurch der Vorgang initiitert wird (Chen J et al. 2021).

Bemerkenswert ist der Einfluss von Farnesylpyrophosphat auf migrierende dendritische Zellen (mig-DCs), die vom Gewebe zu den drainierenden Lymphknoten (dLNs) wandern und die eine entscheidende Rolle bei der Auslösung adaptiver Immunantworten spielen. Farnesylpyrophosphat (FPP), sammelt sich in mig-DCs an (tierexperimentell bei Mäusen mit systemischem Lupus erythematodes). FPP fördert das Überleben der mig-DCs und die Reaktionen in den Keimzentren der dLNs, indem es die Geranylgeranylierung von Proteinen und die Umstrukturierung der Mitochondrien koordiniert. Mechanistisch gesehen fördert die Farnesylpyrophosphat-abhängige Geranylgeranylierung. Simvastatin, ein chemischer Hemmer des Mevalonat-Stoffwechselwegs, stellt die mitochondriale Funktion in mig-DCs wieder her und mildert die systemische Pathogenese bei SLE-Mäusen (Zhang X et al. 2024).

Durch neuere Forschungen konnten Inhibitoren der humanen Mevalonatkinase im Nanomolarbereich gefunden werden, die sich als molekulare Werkzeuge zur Untersuchung der Regulation des Mevalonat-Stoffwechselwegs und zur Bewertung der Mevalonatkinase als potenzielles therapeutisches Ziel erweisen könnten )Salari S et al. 2024).

1. Chen J et al. (2021) Farnesyl pyrophosphate is a new danger signal inducing acute cell death. PLoS Biol19(4):e3001134.
2. Salari S et al. (2024) Inhibition of human mevalonate kinase by allosteric inhibitors of farnesyl pyrophosphate synthase. FEBS Open Bio14:1320-1339.
3. Zhang X et al. (2024) Farnesyl pyrophosphate potentiates dendritic cell migration in autoimmunity through mitochondrial remodelling. Nat Metab 6:2118-2137.