Progerin

Progerin ist ein pathologisch verkürztes, dauerhaft farnesyliertes Lamin-A-Protein. Lamin A gehört zu den Typ-V-Intermediärfilamenten und bildet zusammen mit Lamin C wesentliche Bestandteile der Kernlamina. Diese Kernlamina stabilisieren den Zellkern mechanisch, organisieren Chromatin und beeinflussen Transkription, DNA-Reparatur und Zellzyklus. Progerin gilt als zentrales molekulares Indikatorprotein des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms (Progerie). Das pathologische Protein entsteht durch fehlerhaftes Ablesen (Spleißen) der LMNA-mRNA (s.u. LMNA-Gen). Das mutierte Protein Progerin führt zu einer Störung der Kernlamina, der nukleären Architektur, der Genregulation und der Zellalterung. 

Beim klassischen Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom entsteht Progerin meist durch die heterozygote Punktmutation LMNA c.1824C>T, die auch als p.G608G bezeichnet wird. Obwohl diese Mutation auf Aminosäureebene als „stumm“ erscheint, aktiviert sie eine „kryptische Spleißstelle“ in Exon 11. Dadurch wird eine fehlerhafte mRNA gebildet. Dieser mRNA fehlen 150 Nukleotide wodurch dem translatierten Protein 50 Aminosäuren nahe dem C-Terminus fehlen. Durch diese Deletion geht die Erkennungsstelle für die abschließende ZMPSTE24-vermittelte Spaltung des Proteinkomplexes (Abspaltung des Farnesylrestes) verloren. Das Protein bleibt daher permanent farnesyliert und haftet abnorm an der inneren Kernmembran. Diese persistierende Farnesylierung gilt als wesentlicher pathogenetischer Mechanismus der Progerie.

Molekulare Wirkung: Progerin wirkt nicht einfach als „fehlendes Lamin A“, sondern als ein toxisches Strukturprotein. Es lagert sich wie das physiologische Lamon A in die Kernlamina ein, verändert jedoch grundlegend deren Eigenschaften. Typische zelluläre Folgen sind:

• Kernform: unregelmäßige, gelappte, „blebbing“-artige Zellkerne
• Kernlamina: diese kennzeichnen sich durch mechanische Instabilität
• Chromatin: es kommt zum Verlust der peripheren Heterochromatin-Organisation
• DNA-Reparatur: erhöhte DNA-Schadenssignale
• Zellzyklus: vermehrte Seneszenz
• Transkription: veränderte Genexpressionsprogramme
• Gefäßwand: Schädigung glatter Gefäßmuskelzellen

Besonders betroffen ist bei der Progerie das kardiovaskuläre System. Die klinisch entscheidende Pathologie beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom ist somit nicht eine allgemeine „Alterung aller Organe“, sondern eine ausgeprägte, frühzeitige arterielle Gefäßpathologie mit Atherosklerose, Gefäßsteifigkeit, Myokardinfarkt, Schlaganfallrisiko und sklerodermieartige Hautveränderungen. 

Die Haut Progerie-Erkrankter kennzeichnet sich durch eine dünne, gespannte, sklerodermiforme Haut mit Verlust des subkutanen Fettgewebes und prominenten oberflächlichen Venen. Weiterhin kommt es zu einer diffusen Alopezie, zu Nageldystrophien und zu einer pathologisch veränderten Wundheilung.

Der Nachweis erfolgt primär genetisch durch Identifikation einer pathogenen LMNA-Mutation, meist c.1824C>T. Ergänzend können Progerin oder abnormes Lamin A in Zellkulturmodellen immunzytochemisch oder biochemisch nachgewiesen werden. Typisch sind deformierte Zellkerne in Fibroblasten.

Therapeutische Relevanz: Die therapeutisch wichtigste Konsequenz aus der Biologie des Progerins ist die Hemmung seiner Farnesylierung. Der Farnesyltransferase-Hemmer Lonafarnib wurde als erste kausal orientierte medikamentöse Therapie für Hutchinson-Gilford-Progerie und bestimmte progeroide Laminopathien zugelassen. Die FDA-Zulassung erfolgte bereits 2020; die EMA bewertete Lonafarnib ebenfalls positiv für diese Indikation. Klinische Daten zeigten einen Überlebensvorteil gegenüber unbehandelten historischen Kontrollen.

Wichtig: Lonafarnib beseitigt Progerin nicht vollständig. Es vermindert aber die pathologische Farnesylierung und damit einen wesentlichen Teil der toxischen Membranverankerungen.

Progerin und physiologische Alterung:Bemerkenswert ist, dass geringe Mengen an „progerinähnlichen“ Lamin-A-Spleißprodukte auch in normal alternden Zellen beschrieben wurden. Daraus entstand die Vorstellung, Progerin könne ein Modellmolekül der beschleunigten Alterung sein. Diese Gleichsetzung ist jedoch nicht zulässig, da das Hutchinson-Gilford-Syndrom keine Kopie eines physiologischen Alterungsprozesses ist, sondern eine monogene Laminopathie mit besonders schwerer vaskulärer und mesenchymaler Beteiligung.

1. Chu Y et al. (2015) Hutchinson-Gilford progeria syndrome caused by an LMNA mutation: a case report. Pediatr Dermatol 32:271-275
2. Gilkes JJH et al. (1974) The premature ageing syndromes. Br J Dermatol. 91: 243–262
3. Johnston J et al. (2015) A point mutation in PDGFRB causes autosomal-dominant Penttinen syndrome. Am J Hum Genet 97: 465-474.
4. Miyamoto MI et al. (2014) Atherosclerosis in ancient humans, accelerated aging syndromes and normal aging: is lamin a protein a common link? Glob Heart 9:211-218