Tregopathien

Als Tregopathien werden seltene, meist monogene Immunopathien bezeichnet, bei denen die regulatorischen T-Zellen (Treg-Zellen) in ihrer Entwicklung, Stabilität oder Funktion gestört sind. Die Tregopathien gehören damit zu den angeborenen Fehlern der Immunität (inborn errors of immunity, IEI bzw. zu den IEIwA (inborn errors of immunity with atopy). 

Regulatorische T-Zellen (Treg) sind für das Immungleichgewicht von entscheidender Bedeutung, da sie übermäßige Reaktionen und Autoimmunität verhindern. Obwolh sie traditionell als CD4⁺CD25⁺CFOXP3 ⁺CD127^low definiert werden, haben neuere Forschungsergebnisse verschiedene Treg-Untergruppen wie Tr1, Tr1-ähnliche Zellen und CD8-Treg aufgezeigt. 

Treg-Zellen  bremsen überschießende Immunreaktionen und erhalten die Selbsttoleranz. Ist 1ihre Funktion gestört so verliert das Immunsystem einen wesentlichen Teil seiner kontrollierenden Eigenschaften. Funktionsstöru1ngen der Tregs führt zu unterschiedlich schweren Autoimmunerkrankungen und immunvermittelten Entzündungserkrankungen.  

Multiorgan-Autoimmunitäten sind die vorherrschenden Symptome, wenn genetische Mutationen zu Defekten an Molekülen führen, die für die Entwicklung, das Überleben und/oder die Funktion von Treg-Zellen unerlässlich sind. Studien zu „Tregopathien“ liefern entscheidende mechanistische Erkenntnisse über die Biologie der Treg-Zellen. Die Forschungen zu den Tregopathien haben das Potenzial für die Entwicklung von Treg-Zell-basierten Therapien bei IEIs mit Immundysregulation (Kennedy-Batalla R et al. 2024). Typische Folgen sind:

• frühe, oft multiple Autoimmunerkrankungen
• chronische Enteropathie und Diarrhö
• Ekzeme bzw. Symptome einer atopischen Dermatitis (keine urtikariellen Exantheme)
• Nahrungsmittelallergien und erhöhtes IgE
• Endokrinopathien, etwa Typ-1-Diabetes oder Thyreoiditis
• Zytopenien
• Lymphoproliferation und Organentzündungen
• teilweise erhöhte Infektanfälligkeit infolge der Immundysregulation

Mutationen in den nachfolgend aufgeführten Genen führen zu diesen Pathologien: 

• FOXP3 (IPEX-Syndrom): gestörte Entwicklung und Funktion der Treg-Zellen
• IL2RA (CD25):  beeinträchtigte IL-2-Signalübertragung und Treg-Homöostase
• STAT5B: gestörte IL-2-vermittelte Treg-Entwicklung
• Gene die IL-10 oder den IL-10-Rezeptor kodieren, sind als potenzielle Tregopathien zu werten.
• CTLA4 (CTLA-4-Haploinsuffizienz): unzureichende Hemmung aktivierter Immunzellen
• LRBA (LPS-responsive and beige-like anchor protein): verminderte intrazelluläre Stabilität und Verfügbarkeit von CTLA-4
• DEF6: gestörte CTLA-4-Regulation und systemische Autoimmunität
• TGFBR1/TGFBR2: beeinträchtigte TGF-β-vermittelte Immuntoleranz
• STAT3 (Signaltransduktor und Transkriptionsaktivator 3): Funktionsgewinnmutationen (GOF)
• BACH2: BTB-Domänen- und CNC-Homolog 2 (BACH2 ist eine molekulare „Bremse“ der Lymphozytendifferenzierung und ein zentraler Wächter der immunologischen Toleranz).

Multiorgan-Autoimmunitäten sind die vorherrschenden Symptome, wenn genetische Mutationen zu Defekten an Molekülen führen, die für die Entwicklung, das Überleben und/oder die Funktion von Treg-Zellen unerlässlich sind. Studien zu „Tregopathien“ liefern entscheidende mechanistische Erkenntnisse über die Biologie der Treg-Zellen. Die Forschungen zu den Tregopathien haben das Potenzial für die Entwicklung von Treg-Zell-basierten Therapien bei IEIs mit Immundysregulation (Kennedy-Batalla R et al. 2024).

Typische Folgen sind:

• frühe, oft multiple Autoimmunerkrankungen
• chronische Enteropathie und Diarrhö
• Ekzeme bzw. Symptome einer atopischen Dermatitis (keine urtikariellen Exantheme)
• Nahrungsmittelallergien und erhöhtes IgE
• Endokrinopathien, etwa Typ-1-Diabetes oder Thyreoiditis
• Zytopenien
• Lymphoproliferation und Organentzündungen
• teilweise erhöhte Infektanfälligkeit infolge der Immundysregulation