Schleifendiuretika

Autor: Dr. med. S. Leah Schröder-Bergmann

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Zuletzt aktualisiert am: 22.08.2024

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Definition

Schleifendiuretika inhibieren selektiv die NaCl-Resorption im dicken aufsteigenden Ast der Henle-Schleife durch Hemmung des Na+/K+/2Cl-Symporters (Co-Transporters). Aufgrund der hohen Absorptionskapazität in diesem Segment sind Schleifendiuretika die effizientesten diuretisch wirkenden Substanzen. Schleifendiuretika haben über einen weiten Dosisbereich eine annähernd lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Dies bedeutet, dass bei Dosissteigerung eine stärkere Diurese erreicht werden kann (ceiling-Effekt).

Einteilung

Schleifendiuretika können nach ihrer chemischen Struktur unterschieden werden in:

  • Sulfonamidderivate und
  • Nicht-Sulfonamidderivate.

Zu den Sulfonamidderivaten zählen die Wirkstoffe

  • Furosemid
  • Bumetanid
  • Piretanid  (tragen eine Carboxygruppe am zentralen Benzolring)
  • Azosemid ebenfalls ein Sulfonamid (trägt keine Carboxygruppe am zentralen Benzolring)

Nicht-Sulfonamidderivate:

  • Torasemid (Pyridinsulfonylharnstoffderivat).
  • Etacrynsäure (halogenierte Phenoxyessigsäure, mit angehängten Keton- und Methylengruppen).
  • Etozolin.

 

Pharmakodynamik (Wirkung)

In der Niere werden Stoffwechselendprodukte aus dem Blut ausgefiltert und mit dem Urin ausgeschieden. Dabei werden zuerst täglich etwa 180 bis 200 Liter Primärharn produziert, der dann im darauffolgenden System aus Tubuli, Henle-Schleife und Sammelrohren durch Resorption von Wasser konzentriert wird, bis nur noch etwa 1 bis 1,5 Liter Endharn oder Sekundärharn übrigbleiben. Weiterhin werden wichtige Stoffe wie Glucose, Aminosäuren und Elektrolyte resorbiert.

Im Einzelnen sorgt im dicken aufsteigenden Teil der Henle`schen Schleife der luminale Na+/K+-2CL- -Symporter für die Na+ Rückresorption. Dieser Transporter nutzt die Triebkraft des elektrochemischen Na+-Gradienten und katalysiert eine elektroneutrale Aufnahme von 1Na+, 2CL- und 1K+.

Die Aufnahme von Cl- und K+ erfolgt dabei gegen vorherrschende Gradienten.

Das aufgenommene Na+ verlässt die Zelle über die basolaterale Seite über die Na+/K+-Pumpe.   

Das aufgenommene Cl- diffundiert ebenfalls auf der basolateralen Seite der Tubuluszelle durch die dortigen Cl- - Kanäle zurück ins Lumen. Ebenso diffundiert auf der basolateralen Seite der Tubuluszelle das aufgenommene K+  durch die luminalen K+ -Kanäle zurück ins Lumen.

Dieser Vorgang der „kanalvermittelten Diffusion der Kaliumionen“ führt zu einer Hyperpolarisation der luminalen Membran.

Dadurch entsteht ein lumenpositives, transepitheliales, elektrochemisches Potenzial. Dadurch werden Kationen wie Kalium-, Kalzium-und Magnesiumionen parazellulär rückresorbiert. Der luminale Na+, K+, 2CL- -Symporter (Cotransporter) der Tubuluszellen in der Macula densa fungiert dort als Sensor für die luminale NaCl-Konzentration.

Schleifendiuretika sind reversible Inhibitoren der luminalen Na+, K+,2CL- -Symporter im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife. Indem sie an die CL- - Bindungsstelle des Transportproteins binden hemmen sie dessen Funktion. Natrium kann nicht mehr rückresorbiert werden. Die NaCl-Ausscheidung im Urin wird massiv gesteigert. Dies führt durch Osmose zu vermehrter Wasserausscheidung.

Weiterhin kann dadurch auch keine negative Membranspannung mehr aufgebaut werden. Calcium- und Magnesiumionen verbleiben im Urin und gehen dem Körper ebenfalls verloren.

Schleifendiuretika hemmen auch die Na+K+2Cl-Symporter der Macula densa wodurch es zu einer Steigerung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) kommt. (siehe: glomeruläres Feedback). Nach Absetzen des Medikaments kommt versucht der Organismus den Wasser- und Natriumionenverlust wieder auszugleichen. Hierzu werden die physiologischen Gegenregulationsmechanismen des sympathiko-adrenalen und des RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) aktiviert. Hierdurch reduziert sich die glomeruläre Filtrationsrate wie auch das Harnvolumen (postdiuretische Natriumretention).

Schleifendiuretika sind die Diuretika mit dem höchsten Maximum der natriuretischen Wirkung (high-ceiling-Diuretika).

Die natriuretische Wirkung der Schleifendiuretika ist auch für ihre antihypertensive Wirkung verantwortlich. Sie werden rasch eliminiert. Weiterhin senken sie die Vorlast des linken Herzens. Sie ist Folge einer vermehrten Prostaglandinsynthese in den Nieren.

 

Indikation

Kardiale, hepatische und renale Ödeme

Oligurie bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz

Kardiales Lungenödem

Chronische Herzinsuffizienz

Arterielle Hypertonie

Schwere Hyponatriämien (zusammen mit einer hypertonen NaCl-Lösung)

Hyperkalzämie

Schwere Hyperkaliämie

Forcierte Diurese bei Vergiftungen (Wirkstoffe die renal eliminiert werden wie Lithium, Amphetamine)

 

Unerwünschte Wirkungen

Durch die starke Wirkung der Schleifendiuretika ist eine regelmäßige Kontrolle der Elektrolytkonzentration im Serum notwendig (Ausschluss einer Hypovolämie infolge zu starker Entwässerung -Schwindel, Kopfschmerzen, Kollapsneigung und orthostatischer Hypotonie-). In schweren Fällen kann es zu Dehydratation und Exsikkose kommen.

Die erhöhte Ausscheidung von Kaliumionen und Protonen  kann zu hypokalämischer metabolischer Alkalose führen (Gabe von Kalium und Behandlung der Hypovolämie).

Weitere UAW s. bei den Einzelsubstanzen. Weiterhin führt die Langzeitanwendung häufig zu verringertem Magnesium und Calcium im Blut (Hypomagnesiämie bzw. Hypocalciämie).

Bei äquivalenten Dosen verursachen Schleifendiuretika weniger Hypokaliämie als Thiazide.

Bei allen Schleifendiuretika können Hörschäden in den hohen Frequenzen bis Taubheit durch Hemmung des Na+K+2Cl−-Symporters auftreten, da kein Kaliumkonzentrationsgefälle (Gradient) aufgebaut werden kann (Ototoxizität). Dieser Effekt tritt abhängig von der Dosis und im Allgemeinen nur während der Behandlung auf, nur bei der Verwendung von Etacrynsäure können die Schäden bleibender Natur sein.

 

 

Wechselwirkungen

S. u. den Einzelsubstanzen

Kontraindikation

S. u. den Einzelsubstanzen. Sollte der Einsatz von Schleifendiuretika trotz bestehender Kontraindikationen zwingend notwendig sein, so wird begleitend eine exakte Bilanzierung, insbesondere des Elektrolythaushaltes durchgeführt.

Vertreter der Sulfonamiddiuretika dürfen grundsätzlich auch bei bekannter Allergie gegen andere Sulfonamide nicht angewendet werden.

 

Hinweis(e)

Furosemid wird v.a. renal ausgeschieden, Piretanid und Torasemid werden metabolisch und renal eliminiert.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Fallahzadeh MA et al. (2017) Acetazolamide and Hydrochlorothiazide Followed by Furosemide Versus
  2. Furosemide and Hydrochlorothiazide Followed by Furosemide for the Treatment of
  3. Adults With Nephrotic Edema: A Randomized Trial. Am J Kidney Dis 69:420-427.
  4. Thestrup-Pedersen K (1987)  Adverse reactions in the skin from anti-hypertensive drugs. Dan Med Bull 34 Suppl 1:3-5.
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