Entzündungs- und Tumoranämie

Den Begriff des „paraneoplastischen Syndroms“ führte Boudin 1961 ein (Stemmler 2010). Ende der 1990er Jahre begann die Behandlung einer krebsassoziierten Anämie mit Erythropoese stimulierende Substanzen (ESA [Gilreath 2020]), nachdem 1989 das erste rekombinant hergestellte Erythropoetin der Firma Amgen auf den Markt gekommen war (Krämer 2008).

Es handelt sich bei der Entzündungs- und Tumoranämie (ACD) um eine normochrome, normozytäre hyporegeneratorische Anämie, die im Verlauf schwerer, akuter oder chronischer Entzündungen, solider Tumoren, Lymphomen und Leukämien auftreten kann (Herold 2022). Der untere Grenzwert einer Anämie ist laut WHO gekennzeichnet durch einen Hb- Wert abhängig vom Alter bei mitteleuropäischen, nicht schwangeren Frauen bei 12 g / dl (7,45 mmol / l) und bei Männern 13 g / dl (8,07 mmol / l) (Jordan 2020).

Tumoranämie: Die Tumoranämie zählt zu den paraneoplastischen Syndromen (Stemmler 2010). Laut Leitlinie ist die Tumoranämie folgendermaßen definiert:

- Tumoranämie: Sie entsteht durch eine Aktivierung des Immunsystems.

- Tumortherapie induzierte Anämie: Diese wird durch Chemotherapie und / oder Radiatio hervorgerufen

- Chemotherapie induzierte Anämie: Hierbei wird die Anämie allein durch eine Chemotherapie hervorgerufen (Jordan 2020).

Tumoranämie: Die Einteilung einer Tumoranämie wird laut WHO und Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) in Abhängigkeit der Hämoglobinkonzentration in folgende Grade unterteilt:

• Grad 1: Frauen Hb 11,9 – 10,0 g / dl                  Männer Hb 12,9 – 10,0 g / dl
• Grad 2: Frauen Hb 9,8 – 8,0 g / dl                     Männer Hb 9,9 – 8,0 g / dl
• Grad 3: Frauen Hb ≤ 7,9 g / dl                            Männer Hb ≤ 7,9 g / dl
• Grad 4: Frauen: Lebensbedrohliche Folgen     Männer: Lebensbedrohliche Folgen (Gilreath 2020).

s. a. Entzündungsanämie

Tumoranämie: Bei Diagnosestellung zeigen bereits ca. 50 % aller Patienten mit soliden Tumoren eine ACD und 60 – 70 % der Patienten mit hämatologischen Neoplasien (Szeimies 2010). Die Prävalenz der Tumoranämie kann – je nach Behandlung – auf 90 % steigen (Gilreath 2020).

Bei Patienten mit Karzinomen fand sich in Studien bei 63,4 % eine ACD (Fränkel 2017). Jordan spricht sogar von 75 % (2020). Betroffen sind überwiegend Patienten mit gynäkologischen Tumoren (77 %) und Lungenkarzinomen (77 – 83 %).

Bei einer Radiatio sind ca. 38 % von einer Anämie betroffen, bei einer kombinierten Radio- und Chemotherapie ca. 62 % (Jordan 2020).

Die Patienten weisen bei einer tumorbedingten Anämie Hb- Werten zwischen 7 – 11 g / dl auf. Davon werden 18 – 34 % transfusionspflichtig (Link 2006).

Entzündungsanämie: s. d.

Auslösend sind:

• akute und chronische Infektionen
• fortgeschrittene maligne Erkrankung (Fränkel 2017) autoimmunologische Erkrankungen (Kaltwasser 2009)

Ungünstig wirken sich ein höheres Lebensalter und ein Nierenversagen aus (Fränkel 2017). Die Tumoranämie wird durch 3 Hauptfaktoren verursacht:

1. Hämolyse
2. ineffektive Erythropoese
3. Blutverlust (Gilreath 2020)

Die Tumoranämie ist am häufigsten iatrogen bedingt durch Chemo- bzw. Strahlentherapie (Demetri 2001). Zusätzlich spielt bei einigen Zytostatika die nephrotoxische Wirkung mit verminderter EPO- Produktion eine Rolle (Dicato 2010).

Das in erster Linie in der Leber gebildete und über die Nieren ausgeschiedene (Nemeth 2014) Polypeptid Hepcidin hemmt die Fähigkeit des Darms zur Eisenaufnahme. Bei chronischen Entzündungen wird es durch entzündliche Toxine, insbesondere Interleukin vermehrt gebildet. Zusätzlich wird die Eisenaufnahme durch duodenale Enterozyten herunterreguliert. So entsteht ein Zustand des funktionellen Eisenmangels (Cullis 2013). Das in der Niere gebildete Erythropoetin (EPO) fördert die Bildung von Erythrozyten. Bei einer Entzündungsanämie ist der normalerweise auf ein Absinken des Hb- Spiegels folgende Anstieg von EPO abgeschwächt (Cullis 2013).

Positive Effekte einer Anämie: Durch das vermindert zur Verfügung stehende Eisen wird das Wachstum der eingedrungenen Pathogenen blockiert. Zusätzlich führt der Entzug von Eisen zu einer Stärkung der Immunabwehrmechanismen der Makrophagen (Weiss 2009).

Tumoranämie: Bei der Tumoranämie spielen zum einen die Komorbiditäten wie z. B.Hämolyse, Gerinnungsstörungen, Niereninsuffizienz, Mangelernährung etc. eine Rolle.

Zum anderen kann die maligne Erkrankung insbesondere durch inflammatorische Zytokine wie z. B. Interleukin- 1 Alpha und Beta, Interleukin- 6, Interferon Gamma und Tumor- Nekrose- Faktor Alpha (Jordan 2020) führen zu:

- Unterdrückung der Hämatopoese durch Knochenmarkinfiltration

- Produktion von Zytokinen, die Eisen binden

- Verringerung der Erythrozytenproduktion

- iatrogen durch therapeutische Maßnahmen bedingt wie z. B. Chemotherapie, Radiatio (Dicato 2010)

Entzündungsanämie: s. d.

Tumoranämie: Klinisch stehen meistens die Symptome der Grunderkrankung im Vordergrund. Die Symptome der ACD werden oftmals durch die Beschwerden der Grunderkrankung verschleiert oder kaschiert (Herold 2022). Das häufigste Symptom stellt die Müdigkeit dar, welche die Lebensqualität besonders beeinträchtigt (Demetri 2001). In einer Studie von Curt (2000) gaben 91 % an, dass sie durch die Müdigkeit gehindert werden, ein „normales“ Leben zu führen. Weitere Symptome können sein:

- verminderte kognitive und muskuläre Leistungsfähigkeit

- allgemeines Schwächegefühl

- Schwindel

- Depressionen

- Herzrasen

- Kopfschmerzen

- Belastungsdyspnoe

- Synkopen (Jordan 2020)

- Tachykardie

- Blässe der Haut und Schleimhäute (Szeimies 2010)

Entzündungsanämie: s. d.

Die Diagnose wird anhand einer ausführlichen Anamnese, einer körperlichen Untersuchung und laborchemischer Befunde gestellt (Gaspar 2015).

- Absinken des Hämoglobinwertes (Kasper 2015)

- MCH normal bis leicht vermindert

- MCV normal bis leicht vermindert

- Transferrinsättigung (TfS) erniedrigt (Herold 2022)

- Serumeisen erniedrigt (< 50 µg / dl [Kasper 2015])

- Transferrin erhöht

- fehlendes Speichereisen im Knochenmark (Herold 2022)

- Serum- Transferrin- Rezeptors (sTfR) leicht erniedrigt oder unverändert (Cullis 2013)

- Hypochromie der Retikulozyten

- Ferritin erhöht

- Erythropoetin kann erhöht sein

Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Hb- Wert und Erythropoetin- Wert. Bei der Tumoranämie und zusätzlich verstärkt durch eine Chemotherapie steigt das Erythropoetin jedoch nicht in ausreichender Menge an und es kommt zu einem relativen Mangel. Das Erythropoetin kann dennoch oberhalb des Normwertes (für einen normalen Hb- Wert) liegen, aber unterhalb des Hb- abhängigen Sollwertes ohne Anämie (Jordan 2020).

s. a. Entzündungsanämie

- Andere Formen einer Anämie, insbesondere Eisenmangelanämie

Es lässt sich bei einer Eisenmangelanämie kein preußischblau angefärbtes Eisen in den Knochenmarksmakrophagen nachweisen. Inzwischen wurde dieser Test aber durch eine Ferritinbestimmung im Serum ersetzt, da ein erniedrigter Serum- Ferritinwert hochspezifisch für eine Eisenmangelanämie ist (Nemeth 2014).

Eine weitere Differenzierung ist durch die Bestimmung des Serum- Transferrin- Rezeptors (sTfR) möglich, der bei einer Eisenmangelanämie ansteigt, bei einer ACD leicht erniedrigt oder unverändert bleibt (Cullis 2013).

Die beste Behandlungsmöglichkeit besteht in einer Therapie des Grundleidens, da es dadurch meistens auch zu einer Verbesserung der Anämie kommt (Cullis 2013). Bei klinischen Beschwerden sollte jedoch zusätzlich auch die Anämie behandelt werden (Jordan 2020).

Hilfreich sind hierbei Bluttransfusionen, Mittel zur Stimulierung der Erythropoese wie z. B. Epoetin [Cullis 2013]), eine intravenöse Eisentherapie (Fränkel 2017) und eine Vitamin D- Behandlung (Icardi 2013).

Bluttransfusionen: Bei lebensbedrohlichen Graden einer Anämie mit einem Hb< 6,5 g / dl und ebenso vor operativen Eingriffen bei Patienten mit ACD sind Bluttransfusionen angezeigt (Kaltwasser 2009).

Erythropoetin: Bei den die Erythropoese- stimulierenden Substanzen stehen Medikamente wie z. B. Darbepoetin, Epoetin alpha und Epoetin beta zur Verfügung. Bei diesen Medikamenten kommt es zu einem 100 % therapeutischen Erfolg, sofern bei einem funktionellen Eisenmangel (erkennbar an einem ausreichenden Speichereisen in Kombination mit der Zunahme hypochromer Erythrozyten im peripheren Blut) gleichzeitig Eisen substituiert wird (Kaltwasser 2009). Dosierungsempfehlung:

• Epoetin Alpha: 150 IE / kg KG s. c. 3 x wöchentlich. Falls damit ein Therapieerfolg nicht erreicht werden kann (Anstieg des Hb- Wertes nach 4 Wochen um ≥ 1 G / dl [Demetri 2001]), sollte die Dosis auf 300 IE / kg KG s. c. 3x wöchentlich erhöht werden. Wenn der Patient auch auf die Verdopplung der Dosis nicht anspricht, ist die Therapie zu beenden (Demetri 2001).
• Epoetin Beta: 450 IE / kg KG s. c. alle 7 Tage
• Darbepoetin: 2,25 µg / kg KG s. c. alle 7 Tage (Manski 2020)

Eisensubstitution: Eine Eisensubstitution sollte bei ACD- Patienten mit komplett entleerten Eisenspeichern erfolgen (Kaltwasser 2009).

Außerdem kann eine Eisentherapie notwendig werden, wenn im Verlauf einer Behandlung mit Erythropoetin ein funktioneller Eisenmangel auftreten sollte. Dieser ist in diesem Zusammenhang erkennbar an einem ausreichenden Speichereisen in Kombination mit der Zunahme hypochromer Erythrozyten im peripheren Blut.

Die Therapie sollte parenteral erfolgen, da diese hinsichtlich der Effektivität einer oralen Gabe überlegen ist (Kaltwasser 2009).

Dosierungsempfehlung:

- Eisengluconat 125 mg über 60 min per Infusion. Wiederholung der Dosis über 2 – 3 Wochen bis zu einer Gesamtdosis von 1.000 mg (Dicato 2010).

- Eisencarboxymaltose 750 mg über 7,5 min langsam i. v. oder als Infusion. Eine Wiederholung der Dosis ist nach ≥ 7 Tagen möglich (Dicato 2010).

Vitamin D: Die Verabreichung von nativem oder analogem Vitamin D führte in Studien von Icardi (2013) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zu einer Verbesserung der Anämie und zu einer Verringerung des Bedarfs an Erythropoese- stimulierenden Wirkstoffen.

Tumoranämie: Insbesondere die Tumoranämie wird oftmals nur unzureichend therapiert (Dicato 2010).

Das kurzfristige Ziel sollte die Korrektur des quantitativen Hb- und Erythrozytenmangels sein, damit der Sauerstoffbedarf aller Gewebe abgedeckt werden kann (Dicato 2010).

Es stehen zur Behandlung zur Verfügung:

- Transfusionen

Die Gabe von Erythrozytenkonzentraten stellen eine zuverlässige und schnelle Methode zur Korrektur einer Anämie dar. Wegen der bestehenden Risiken wie z.B. transfusionsbedingte Reaktionen, bakterielle Kontamination, Virusinfektion, dekompensierte Herzinsuffizienz, Eisenüberlastung, venöse und arterielle Thromboembolien etc. (Dicato 2010) werden diese aber meistens erst bei einer lebensbedrohlichen Anämie verabreicht (Demetri 2001). Manski (2020) empfiehlt ab einem Hb- Wert < 8g / dl Transfusionen.

Bei Patienten mit malignen Erkrankungen zeigen Erythrozytentransfusionen jedoch ein 10 fach höheres Risiko für schwere Komplikationen als IV- Eisen. Von daher empfiehlt Gilreath (2020), nur dann zu transfundieren, wenn andere Therapien versagen und eine Tumoranämie Grad 2 – 4 vorliegt. Jordan (2020) empfiehlt die Entscheidungsfindung für eine Transfusion ab einem Hb- Wert < 8 g / dl (5 mmol / l) bzw. eines Hämatokrits zwischen 24 – 21 % (5,0 – 4,3 mmol /l).

- Erythropoese stimulierende Substanzen (ESA:  Das rekombinante humane Erythropoietin (rHuEPO) hat in Studien bei 50 – 60 % der Patienten eine gute unmittelbare Wirksamkeit bei der Erhöhung des Hbs gezeigt und sollte bei einer Chemotherapie eingesetzt werden. Von den restlichen 40 % zeigt sich bei einem Teil i. d. R. erst ein Ansprechen nach frühestens 4 Wochen. Als prognostischer Prädiktor hat sich der Hb- Wert 2 Wochen nach Therapiebeginn erwiesen. Steigt dieser nicht um mindestens 0,5 g / dl an, so spricht der Patient mit einer Vorhersagewahrscheinlichkeit von 80 % nicht auf Erythropoetin an (Demetri 2001). Eine Metaanalyse von Böhlius (2006) zeigte allerdings, dass bei ESAs in Kombination mit thrombogenen Chemotherapeutika oder bei Krebspatienten mit hohem Embolierisiko Vorsicht geboten ist, da es bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien besteht (Böhlius 2006) und eine Tumorprogression (Dicato 2010). Da ESAs somit möglicherweise die Überlebensrate verringern können, empfiehlt Gilreath (2020) diese ausschließlich bei Patienten mit nicht- myeloischen Malignomen und eisenresistenter Anämie oder für Patienten mit verminderter Lebensqualität auf Grund der Anämie nach progressiven Zyklen palliativer myelosuppressiver antineoplastischer Therapie (ANT).

Zugelassen sind ESA zur Behandlung einer Anämie bei malignen Tumoren während der Chemotherapie (Szeimies 2010).

Der Einsatz unterliegt einer strengen Indikationsstellung: Der Hb- Wert sollte ≤ 10 g / dl (6,2 mmol / l) betragen. Der Zielwert liegt bei 12 g / dl (7,5 mmol / l). Der Patient sollte über Nutzen und Risiko (insbesondere thromboembolische Komplikationen und arterielle Hypertonie) der ESA- Therapie aufgeklärt werden (Jordan 2020).

Dosierungsempfehlung:

- Epoetin Alpha: 150 IE / kg KG s. c. 3 x wöchentlich. Falls damit ein Therapieerfolg nicht erreicht werden kann (Anstieg des Hb- Wertes nach 4 Wochen um ≥ 1 G / dl [Demetri 2001]), sollte die Dosis auf 300 IE / kg KG s. c. 3x wöchentlich erhöht werden. Wenn der Patient auch auf die Verdopplung der Dosis nicht anspricht, ist die Therapie zu beenden (Demetri 2001).

- Epoetin Beta: 450 IE / kg KG s. c. alle 7 Tage

- Darbepoetin: 2,25 µg / kg KG s. c. alle 7 Tage (Manski 2020)

- Biosimilars: Eine Aussage zu Biosimilars und Originalpräparaten kann wegen fehlender vergleichender Studien nicht gemacht werden (Jordan 2020).

- Eisensubstitution: Bei zusätzlich bestehendem funktionellem Eisenmangel sollte eine Therapie mit Eisen i. v. erfolgen. In mehreren Studien hat sich die Kombination von Eisen i. v. mit der ESA- Behandlung bei Patienten, die chemotherapeutisch behandelt wurden, als günstig erwiesen (Jordan 2020). Dosierungsempfehlung:

• - Eisengluconat 125 mg über 60 min per Infusion. Wiederholung der Dosis über 2 – 3 Wochen bis zu einer Gesamtdosis von 1.000 mg (Dicato 2010).
• - Eisencarboxymaltose 750 mg über 7,5 min langsam i. v. oder als Infusion. Eine Wiederholung der Dosis ist nach ≥ 7 Tagen möglich (Dicato 2010).

Verlauf: Der Verlauf wird i. d. R. durch die Grunderkrankung bestimmt (Herold 2022). Laut CRIT- Studie von Cooper aus dem Jahr 2012 ist eine schwere Anämie (Hb < 9 g / dl) im Rahmen einer ACD ein Prädiktor für eine erhöhte Mortalität (Cooper 2012).

Bei Vorliegen einer malignen Erkrankung ist eine Anämie grundsätzlich mit einer schlechteren Prognose verbunden (Avancini 2021).

Das Tumorwachstum wird experimentell durch eine Hypoxämie verstärkt, da zwischen Anämie und Tumorhypoxie eine positive Korrelation besteht (Gaspar 2015).

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