TNF-alpha

Multifunktionales proinflammatorisches Zytokin, das in zentraler Funktion in lokale und systemische Entzündungen involviert ist. TNF-alpha ist einer der am besten untersuchten Vertreter der sog. TNF/TNFR-Superfamilie, eines Zytokinsystems, das zentrale Funktionen in der Immunantwort und in der Organogenese vor allem des Lymphsystems einnimmt. So spielt es eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Psoriasis sowie anderer entzündlicher Prozesse (M. Crohn, Arthritiden; Pathogenese der Kontaktallergie). Es verursacht in bestimmten Tumoren hämorrhagische Nekrosen.

TNF-alpha existiert biologisch in löslicher oder transmembrangebundener Form. TNF-alpha-Moleküle interagieren mit mindestens 2 Rezeptoren (Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor Superfamilienmitglied 1A (TNFRSF1A) bzw. Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor Superfamilienmitglied 1B (TNFRSF1B)).

Die Wechselwirkung von TNF-alpha mit seinen Rezeptoren aktiviert Signalkaskaden, die zu Apoptose (über Caspase-8; s. u. Caspasen) und Zellaktivierung (über NF-κB) führen können (Hinweis: NF-kappaB/nuclear factor-kappa B ist ein schnell wirkender primärer Transkriptionsfaktor, der in allen Zelltypen vorkommt. Er ist an den zellulären Reaktionen auf Stimuli wie Zytokine und Stress beteiligt und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der immunologischen Reaktion auf Infektionen; s. auch unter Transkriptionsfaktoren).

Das Gleichgewicht der antagonistischen Wirkungen beider Signalinduktionen hängt von der zellulären Umgebung ab, in der die Stimulation durch TNF-alpha erfolgt. Für Entzündungen ist die NF-κB vermittelte Reaktion relevant, in deren Verlauf u. a. proinflammatorische Enzyme wie Interleukine (v. a. Interleukin-6 u. Interleukin-8) freigesetzt werden.

TNF-alpha wird hauptsächlich durch Makrophagen gebildet und freigesetzt, jedoch auch durch eine große Anzahl anderer Zellen wie Lymphozyten, Mastzellen, Endothelzellen, Herzmuskelzellen, Fibroblasten sowie von neuronalem Gewebe. Große Mengen von TNF-alpha werden als Antwort auf bakterielle Produkte (z. B. Lipopolysaccharide) sowie auf Interleukin-1beta (s. u.Interleukin-1) freigesetzt. Die Bildung wird über Toll-like-Rezeptoren und den MAPK-Signalweg sowie NF-kappaB angeregt. Ferner hat es Wirkung auf den Fettstoffwechsel, die Blutgerinnung, die Insulinresistenz sowie auf verschiedene endotheliale Funktionen.

TNF-alpha bzw. dessen Rezeptorinteraktionen sind pharmakologisch wichtige Ziele verschiedener Medikamentenklassen, die in der biologischen Immuntherapie verschiedener Erkrankungen, u. a. von M. Crohn, rheumatoider Arthritis und Psoriasis, zur Anwendung kommen. S. a. Infliximab, Etanercept, Golimumab.

TNF-alpha wurde bereits 1975 als Zytokin beschrieben, das bei bakteriellen Erkrankungen eine Rolle spielt.

1. Alexis A et al. (2005) Off-label dermatologic uses of anti-TNF-a therapies. J Cutan Med Surg 9: 296-302
2. Wakefield PE, James WD et al. (1991) Tumor necrosis factor. J Am Acad Dermatol 24: 675-685
3. Carter PH et al. (2001) Photochemically enhanced binding of small molecules to the tumor necrosis factor receptor-1 inhibits the binding of TNF-α. PNAS 98: 11879-11884
4. Hehlgans, T et al. (2005) The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology 115: 1-20
5. Seneschal J et al. (2007) Psoriasiform drug eruptions under anti-TNF treatment of arthritis are not true psoriasis. Acta Derm Venereol 87: 77-80
6. Tracey KJ (2002) The inflammatory reflex. Nature 420: 853-859