Chronische Granulomatose (Übersicht) D71.-

CGD ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine gestörte Erzeugung des „Respiratory burst“ in menschlichen Phagozyten (Neutrophile, mononukleäre Zellen, Makrophagen und Eosinophile) gekennzeichnet sind. Der daraus resultierende Defekt führt zur Unfähigkeit, Superoxid zu erzeugen, und damit zur Unfähigkeit, bestimmte infektiöse Krankheitserreger einzudämmen. Die Krankheit äußert sich in wiederholten, schweren bakteriellen und mykotischen Infektionen, die zur Bildung von entzündlichen Granulomen führen. Der erste Bericht über diese Krankheit stammt aus dem Jahr 1954 von Janeway und Kollegen [Janeway CA et al. 1954) . Landing und Shirkey (Landing BH et al. 1957) beschrieben später einen Patienten mit rezidivierenden Infektionen und einer damit verbundenen Histiozyteninfiltration. Später wurde die Störung der Phagozytenfunktion bei der Krankheit erkannt. 1986 berichtete Baehner über die Lokalisierung des Gens für X-chromosomale CGD auf xp21 (Baehner RL et al. 1968; Curnutte JT et al. 1974). In der Folge wurden von verschiedenen Forschern Defekte in mehreren Komponenten des NADPH-Oxidase-Komplexes beschrieben, darunter gp91phox, p22 phox, p67phox und p47phox (Curnutte JT et al. 1987)

Die „Chronische granulomatöse Erkrankung“ (CGD)ist die am häufigsten auftretende Immunschwäche, an der die Phagozyten beteiligt sind. Der Begriff bezieht sich auf eine genetisch unterschiedliche Gruppe von Erkrankungen mit weitgehend analogem Phänotyp. Rekurrierende Infektionen mit bakteriellen und mykotischen Krankheitserregern sowie die Bildung von Granulomen in unterschiedlichen Organen kennzeichnen ihr klinisches Spektrum. Ursächlich für die Erkrankung ist eine Störung des NADPH-Oxidase-Systems, die dazu führt, dass der Phagozyt kein Superoxid mehr erzeugen kann, was eine mangelhafte Abtötung von pathogenen Organismen zur Folge hat.

Die biologische Konsequenz sind rekurrierende Infektionen mit Staphylococcus aureus, Pseudomonas-Arten, Nocardia-Arten und Pilzen (wie Aspergillus-Arten und Candida albicans). Die Beteiligung von lebenswichtigen oder großen Organen kann zur Morbidität und/oder Mortalität der betroffenen Patienten beitragen.

Erregerspektrum

• Sepsis: B Cepacia Pseudomonas Serratia Staphylococcus Salmonella
• Pneumonie: Aspergillus Nocardia Serratia Pseudomonas Staphylococcus Klebsiella Candida
• Haut: Abszesse: Staphylococcus Klebsiella Aspergillus/Candida Serratia
• Lymphknoten (Adenitis Adenopathie):Candida/Nocardia Aspergillus Serratia/Klebsiella
• Leber (Abszesse): Staphylococcus Streptococcus Aspergillus/Nocardia Serratia
• Knochen (Osteomyelitis):Serratia, Aspergillus Staphylococcus Pseudomonas/Nocardia
• GI Trakt (Perirektale Abszesse, Fisteln): Enterobacteriaceae Staphylococcus
• Urintrakt (Pyelonephritis): Enterobacteriaceae

X-chromosomal gebundene CGD (XL-CGD = CYBB-Gen) entsteht durch Mutationen im gp91phox-Gen und ist für 65-70 % der klinischen Fälle verantwortlich. Dieses Gen wird als CYBB bezeichnet und erstreckt sich über eine 30 kb große Region in der Xp21.1-Region.

Autosomal rezessive CGDs (AR-CGD) treten in 35 % der Fälle auf. Mutationen der anderen Komponenten der NADH-Oxidase (mit Ausnahme von p40phox und Rac, die bisher noch nicht mit einem CGD-Phänotyp in Verbindung gebracht wurden) (Curnutte JT et al. 1993) hierzu gehören die Gene: p22phox , p67phox und p47phox. Von diesen ist das p22phox-Gen die dominante Mutation, die in fast 25 % der Fälle auftritt. Diese Phänotypen können als X-CGD und als A22/A47/A67-CGD bezeichnet werden. Für die Heterogenität dieser Krankheitsbilder sind begleitende Immundefekte wie IgA-Mangel oder Mannose-bindende Lektin-Mutationen (MBL) mitverantwortlich.

NADPH-Oxidase: Das Cytochrom-b558-Heterodimer befindet sich in der Membran und besteht aus den Einheiten gp91phox und p22phox, während es drei zytosolische Komponenten gibt, p67phox , p47phox und p40phox (s. Abb.). Nach der zellulären Aktivierung wandern die löslichen zytosolischen Komponenten p67phox, p47phox und ein p40phox zur Membran und binden an Komponenten des Cytochrom-b558-Heterodimers. Damit einher geht auch die Bindung des GTPase-Proteins Rac, die über zur Aktivierung des Flavocytochroms führt. Dieses katalysiert die Übertragung von Elektronen von NADPH auf Sauerstoff, was zur Bildung von Superoxid in der extrazellulären Komponente führt. Nachfolgende Reaktionen über Superoxiddismutase (SOD), Katalase oder Myeloperoxidase (MPO), die im Phagolysom stattfinden, können zur Bildung von H2O2, H2O bzw. HOCl- führen.

Retrospektiven Daten zufolge wird die AR-Variante später diagnostiziert, und die mittlere Überlebenszeit war bei diesen Patienten (49,6 Jahre) deutlich länger als bei der XL-Krankheit (37,8 Jahre). Am häufigsten wurden pulmonale (66 % der Patienten), dermatologische (53 %), lymphatische (50 %), alimentäre (48 %) und hepatobiliäre (32 %) Komplikationen beobachtet [van den Berg JM et al.(2009)  Staphylococcus aureus, Aspergillus spp. und Salmonella spp. waren in dieser Reihenfolge die am häufigsten kultivierten Erreger, während Pseudomonas spp. und Burkholderia cepacia selten beobachtet wurden.

Die Krankheit wird in der Regel in der Kindheit und manchmal im frühen Erwachsenenalter diagnostiziert.

CGD tritt am häufigsten in Form von Infektionskrankheiten auf, obwohl bei einigen Patienten auch Gedeihstörungen, granulomatöse Komplikationen oder entzündliche Erkrankungen entwickeln können. Über 90 % der Patienten haben schwere Atemwegsdefekte. Bei diesen Patienten treten in der Regel schon früh im Leben (meist im Säuglingsalter) schwere oder lebensbedrohliche bakterielle oder Pilzinfektionen auf. Andererseits können auch einige Patienten erst in der späten Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter wiederkehrende und ungewöhnliche Infektionen entwickeln, die erst dann zur Diagnose führen. Zu den typischen Infektionen gehören eitrige bakterielle Infektionen (z. B. Lungenentzündungen, Sinusitis oder Leberabszesse) oder nekrotisierende Pilzinfektionen von Haut, tiefem Gewebe oder Knochen.

Häufungen der Krankheitszeichen:

>50%

• Lymphadenopathie
• Hepatosplenomegalie
• Anämie
• Hyperglobulinämie
• Gewichtsstörungen

≤50%

• Diarrhoe
• Gingivitis
• Hydronephrose
• Granulomatöse IIeokolitis
• Stomatitis
• Granulomatöse Zystitis
• Lungenfibrose
• Ösophagitis
• Glomerulonephritis
• Chorioretinitis
• Diskoider Lupus erythematodes
• Subkutane Abszesse

Die Überlebensrate der Patienten konnte seit der Einführung einer lebenslangen Dauerprophylaxe mit dem zell- und gewebegängigen Cotrimoxazol entscheidend gesteigert werden. CGD-Granulozyten erreichen in Gegenwart von Cotrimoxazol eine begrenzte Bakterizidie, insbesondere gegenüber Staphylokokken. Die Behandlung besteht in gleichmäßigen prophylaktischen Antibiotikagaben, insbesondere von Trimethoprim-Sulfamethoxazol 160/800 mg p.o. 2-mal/Tag. Bei Cotrimoxazol-Allergie oder G-6-PDH-Mangel können Trimethoprim in Kombination mit Rifampicin oder Ciprofloxacin versucht werden.

• Bei schweren Infektionen, Granulozyten-Transfusionen
• Hämatopoetische Stammzellentransplantation

Orale Antimykotika werden als primäre Prophylaxe gegeben oder hinzugefügt werden, wenn Pilzinfektionen auch nur einmal auftreten; am nützlichsten sind

• Itraconazol p.o. alle 12 h (100 mg bei Patienten <13 Jahre, 200 mg für diejenigen ≥ 13 Jahre oder mit einem Gewicht von > 50 kg)
• Voriconazol p.o. alle 12 h (100 mg für diejenigen mit einem Gewicht von <40 kg; 200 mg für diejenigen mit einem Gewicht von ≥ 40 kg)
• Posaconazol (400 mg zweimal täglich)

Interferon-Gamma kann die Schwere und die Häufigkeit von Infektionen verringern und wird der Behandlung in der Regel hinzugefügt. Die übliche Dosis beträgt 50 μg/m2 subkutan 3-mal/Woche.

Bei schweren Infektionen können Granulozytentransfusionen lebensrettend sein.

Wenn der Transplantation eine Chemotherapie vorausgeht, ist ein humanes Leukozytenantigen-identische hämotopoetische Stammzellentransplantation von Geschwistern in der Regel erfolgreich.

Eine Gentherapie wird in aktuellen Studien untersucht.

Mortalität: 18%. Bakterielle Lungenentzündung und/oder Lungenabszess, systemische Sepsis und Hirnabszess sind die häufigsten Todesursachen .

1. Janeway CA et al.(1954) Hypergammaglobulinemia associated with severe, recurrent and chronic non-specific infection. Am J Dis Child 88:388–392.
2. Bridges RA et al.(1959) A fatal granulomatous disease of childhood; the clinical, pathological, and laboratory features of a new syndrome. AMA J Dis Child 97:387–408.
3. Baehner RL et al. (1974) Deficiency of reduced nicotinamide-adenine dinucleotide oxidase in chronic granulomatous disease. Science 162:1277–1279.
4. Curnutte JT et al. (1974) Defective superoxide production by granulocytes from patients with chronic granulomatous disease. N Engl J Med 290:593–597.
5. Curnutte JT et al. (1987) Activation of neutrophil NADPH oxidase in a cell-free system. Partial purification of components and characterization of the activation process. J Biol Chem 262:5563–5569.
6. Curnutte JT (1993) Chronic granulomatous disease: the solving of a clinical riddle at the molecular level. Clin Immunol Immunopathol 67: 2–15.
7. Holmes B et al. (1966) Fatal granulomatous disease of childhood. An inborn abnormality of phagocytic function.Lancet 1:1225–1228.
8. Landing BH et al. (1957) A syndrome of recurrent infection and infiltration of viscera by pigmented lipid histiocytes.Pediatrics 20:431–438.
9. van den Berg JM et al. (2009) Chronic granulomatous disease: the European experience. PLoS One 4:e5234.