CandidiasisB37.9

Lokalisierte, auch disseminerte Infektion der Haut und/oder der Schleimhäute sowie systemische Infektionen (v.a. bei immunsupprimierten Patienten), hervorgerufen durch dimorphe Sprosspilze (Hefepilze). Der Hauptverursacher ist Candida albicans. In den letzten 20 Jahren haben die kutanen und systemischen Candida-Infektionen an Häufigkeit zugenommen, insbesondere bei hospitalisierten oder immungeschwächten Patienten (Singh AK et al.2026).  

Invasive (systemische) Candida-Infektionen betrifft v.a. Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren (längere Immunsuppression, Neutropenie, langzeitige Therapie mit Breitbandantibiotika -

• sehr alt
• sehr jung
• sehr krank).

Runde bis ovale Hefepilze; Vorliegen meist in sprossender Form, im Gewebe (als invasiv wachsender Pilz) auch als Fadenform (Pseudomyzel).

Häufigster Vertreter ist C. albicans, daneben seltenere Arten wie C. tropicalis, C. guilliermondii, C. parapsilosis, C. krusei. Die menschenpathogenen Candida-Spezies sind verbreitete Schleimhautsaprophyten. Candida albicans bildet auf sehr charakteristische dickwabdige Dauersporen, die Chlamydosporen.

Die Differenzierung der versch. Spezies kann mittels Keimschlauchtest oder mittels Assimilations- und Fermentationstests bzw. mithilfe molekularer Methoden (PCR, MALDI-TOF-Test) durchgeführt werden.   

Folgende Virulenzfaktoren sind für Candida albicans bedeutend:

• Kolonisation: kurze Regenerationszeiten  breiter pH- und Temperaturbereich  Adhärenz an Epithel (Mannoproteine)
• Gewebeinvasion: Expression lytischer Enzyme (die sekretorischen Aspartatproteinasen (SAP) und die Phospholipasen- Calderone RA et al. 2001), Ausbildung besonderer morphologischer Strukturen (Keimschläuche); Wechsel zwischen einzelliger Hefeform und mehrzelliger filamentöser Form (Dimorphismus).
• Gewebepersistenz: „phenotypic switch“  „antigenic mimicry“ = Maskierung mit körpereigenen Strukturen, die Fähigkeit zur Biofilmbildung.

Hinweis: Die sekretorischen Aspartatproteinasen (SAP) werden unter variablen Umweltbedingungen und bei verschiedenen Typen der Infektion unterschiedlich exprimiert (Staib P et al. 2008). Es sind derzeit 10 SAP-Gene bekannt, deren mannigfaltige Funktionen für die Virulenz von C. albicans bedeutend sind. Neben der Gewebeinvasion spielen sie u.a. auch für die Adhäsion, die Biofilmbildung, das phenotypic switching und den Dimorphismus eine wichtige Rolle (Staib P et al. 2008). Als ein wesentlicher Virulenzfaktor wird die Fähigkeit von C. albicans angesehen, zwischen zwei verschiedenen Morphologieformen, einzelliger Hefeform und mehrzelliger filamentöser  Form (Hyphe) zu wechseln (Dimorphismus - Ramage G et all. 2005). Der Wechsel zwischen den unterschiedlichen Wachstumsformen ist als Reaktion auf verschiedene Umweltbedingungen möglich (Ernst JF 2000). Eine Besonderheit von C. albicans und C. dubliniensis sind unter spezifischen Bedingungen die Bildung von Pseudohyphen (Keimschlauchbildung) und Chlamydosporen (Calderone RA et al. 2001; Staib P et al. 1999). Diese spezielle Fähigkeit wird zur Differenzierung von anderen Candida-Arten genutzt. Der Hyphenbildung wird eine wesentliche Bedeutung zugeschrieben, da sich bei der Gewebeinvasion überwiegend diese Wachstumsform findet.

Unterschieden werden:

Lebensbedrohliche invasive Candidosen (Hinweis:  Hinsichtlich ihrer Pathogenität nimmt die Candidämie mit disseminierter Organinfektion eine prioritäre Stellung ein. Candida albicans wird deshalb von der WHO als Pilzpathogen von „kritischer Priorität“ geführt. WHO, CDC, IDSA-Leitlinie)

• Candidämie und Candida-Sepsis: Nachweis von Candida albicans im Blut; häufigste invasive Manifestation. Gefahr des septischen Schocks und der hämatogenen Aussaat. Krankenhausletalität etwa 30–40 %.
• Disseminierte invasive Candidose: Hämatogene Besiedlung mehrerer Organe, besonders Nieren, Leber, Milz, Gehirn, Herz und Augen.
• Intraabdominelle Candidose: Candida-Peritonitis, Abszesse oder infizierte Nekrosen, besonders nach gastrointestinaler Perforation, Anastomoseninsuffizienz, Pankreatitis oder abdominalen Operationen.
• Candida-Endokarditis: Seltene, aber hochgefährliche Infektion natürlicher oder künstlicher Herzklappen; häufig mit großen Vegetationen und septischen Embolien.
• Neonatale invasive Candidose: Vor allem bei Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht; häufig mit Candidämie, Meningoenzephalitis und Multiorganbefall.
• Chronisch disseminierte bzw. hepatosplenische Candidose: Besonders nach länger dauernder Neutropenie bei hämatologischen Erkrankungen; multiple Mikroabszesse in Leber und Milz.
• Candida-Meningitis bzw. Meningoenzephalitis: Vor allem bei Frühgeborenen, Neurochirurgie, intrakraniellen Fremdkörpern oder schwerer Immunsuppression.

Schwere fokale Organinfektionen

• Candida-Endophthalmitis und Chorioretinitis: Meist hämatogen; kann zur dauerhaften Sehschädigung oder Erblindung führen.
• Candida-Osteomyelitis und Spondylodiszitis: Hämatogen, postoperativ oder nach direkter Inokulation; häufig schleichender Verlauf.
• Candida-Arthritis: Besonders nach Operationen, Prothesenimplantation, Injektionen oder hämatogener Streuung.
• Tiefe nephrogene Candidose: Hämatogene Mikroabszesse, Papillennekrosen oder Pilzballen; von einer bloßen Candidurie abzugrenzen.
• Symptomatische Candida-Harnwegsinfektion: Candida-Zystitis und aufsteigende Pyelonephritis, besonders bei Diabetes, Harnabflussstörung, Kathetern oder urologischen Eingriffen.
• Candida-Infektion implantierter Fremdmaterialien: Infektion von Gefäßkathetern, Herzschrittmachern, Gefäßprothesen, Gelenkprothesen oder anderen Implantaten; Biofilmbildung erschwert die Eradikation.
• Candida-Mediastinitis bzw. Sternumosteitis: Seltene, aber schwere Komplikation insbesondere nach herzchirurgischen Eingriffen.
• Candida-Empyem: Pleuraerguss mit Candida-Nachweis und klinischer Infektion, meist nach Operation, Ösophagusperforation oder intraabdomineller Streuung.
• Candida-Pneumonie: Außerordentlich selten und histologisch zu sichern. Candida im Trachealsekret oder Sputum bedeutet fast immer Kolonisation, nicht Pneumonie.
• Gastrointestinale invasive Candidose: Befall von Magen oder Darm mit Ulzerationen und Gewebeinvasion, vor allem bei schwerer Immunsuppression oder Neutropenie.

Klinisch bedeutsame Schleimhautinfektionen durch Candida

• Candida-Ösophagitis: Typische opportunistische Infektion bei HIV/AIDS, malignen Erkrankungen, Immunsuppression oder inhalativer/systemischer Glukokortikoidtherapie; verursacht Dysphagie und Odynophagie.
• Rezidivierende vulvovaginale Candidose: Mindestens drei symptomatische Episoden innerhalb eines Jahres; erhebliche chronische Krankheits- und Lebensqualitätsbelastung.
• Akute und chronische vulvovaginale Candidose: Eine der häufigsten Candida-Infektionen überhaupt; mit Pruritus, Brennen, Erythem und weißlichem Fluor. Meist durch C. albicans verursacht.
• Oropharyngeale Candidose – Soor: Häufig bei Säuglingen, Prothesenträgern, Diabetes, HIV-Infektion, Antibiotika- oder Glukokortikoidtherapie.
  • Prothesenstomatitis
  • Chronische mukokutane Candidose
  • Persistierende oder rezidivierende Candida-Infektionen von Mund, Nägeln, Haut und Genitalregion aufgrund angeborener oder erworbener Störungen der IL-17-vermittelten Immunität; gelegentlich Bestandteil eines APECED-Syndroms.
  • Candida-Balanitis bzw. Balanoposthitis: Entzündung von Glans und Präputium; begünstigt durch Diabetes, Antibiotika, Immunsuppression, Feuchtigkeit und Phimose.
  • Candida-Laryngitis: Seltene Schleimhautinfektion, besonders unter inhalativen Glukokortikoiden oder bei Immunsuppression.

Kutane und adnexielle Candidosen

• Intertriginöse Candidose: Häufigste kutane Form; betrifft submammäre, inguinale, perianale und abdominale Hautfalten sowie die Interdigitalräume. Typisch sind randbetontes Erythem, Mazeration und Satellitenpusteln (s.u. Intertrigo).
• Candida-Windeldermatitis (s.u. Windeldermatitis): Häufige Erkrankung des Säuglingsalters; ebenfalls bei inkontinenten Erwachsenen.
• Perianale bzw. anogenitale Candidose: Pruriginöses, nässendes Erythem mit Satellitenläsionen; von einer genitalen Candidose der Schleimhaut abzugrenzen.
• Erosio interdigitalis blastomycetica: Candida-Intertrigo der Fingerzwischenräume, besonders bei chronischer Feuchtarbeit.
• Candida-Paronychie: Chronische Entzündung des proximalen und lateralen Nagelwalls, typischerweise bei Feuchtberufen.
• Candida-Onychomykose: Nagelinfektion, meist sekundär bei chronischer Paronychie oder mukokutaner Candidose; häufiger an Fingernägeln.
• Candida-Perlèche bzw. anguläre Cheilitis: Rhagaden und Entzündung der Mundwinkel; oft Mischinfektion mit Staphylococcus aureus (s.u. Perlèche).
• Candida-Follikulitis: Seltene follikuläre Infektion, bevorzugt in okkludierten oder feuchten Hautarealen (s.u.

  Folliculitis barbae candidamycetica

• Kutane granulomatöse Candidose: Seltene, chronisch-hyperkeratotische oder granulomatöse Candidosee bei spezifischen Immundefekten.

• Kongenitale kutane Candidose: Intrauterin oder perinatal erworbene Infektion mit papulopustulösen Hautveränderungen; bei Frühgeborenen Gefahr der invasiven Ausbreitung

Hefen der Gattung Candida findet sich als Saprophyt in geringer Konzentration bei einem Teil der gesunden Bevölkerung:

• Stuhl > 50%
• Oropharynx 30%
• Vagina 25%
• Haut, seltener ohne Krankheitserscheinungen.

Infektion mit Candida, meist Candida albicans. Zu den systemische Prädispositionsfaktoren (sehr alt, sehr jung, sehr krank) gehören:

Diabetes mellitus, Obesitas, Antibiotika-Therapie, Abwehrschwäche, Gravidität, Morbus Cushing, Morbus Addison, Hypoparathyreoidismus, Hypothyreose, Immundefekte infolge von immunsuppressiver Therapie (Glukokortikoid-Therapie, Zytostatika-Therapie) oder bei HIV-Infektion, Einnahme von Ovulationshemmern, Arbeiten im feuchten Milieu, langzeitiges Tragen von okkludierender Kleidung.

Auftreten invasiver Candida-Infektionen sind fast ausschließlich bei Immunsupprimierten zu beobachten!

S.u. den jeweiligen klinischen Krankheitsbildern. 

Eine Candidastomatitis ggf. auch Ösophagitis (evtl. dysphagische Symptome) sind wichtige Indizien auf eine tiefgreifende Immunsuppression (z.B. HIV-Infektion).

Systemische Candidainfektionen: Bei Patienten mit komplexen immunsuppressiven Störungen (evtl. in Kombination mit Neutropenie, langdauernder Antibiotikatherapie, Chemotherapie) kann es zu einer Candidafungämie und disseminierter viszeraler Candidose (Septikämie) kommen mit Befall von Leber, Milz, Nieren, Augenhintergrund (Cotton-Wool-Herde), Endokarditis (I33.0) oder Osteomyelitis (M86.-).

Ein für Patienten mit langdauernder Neutropenie (z.B. nach Stammzelltransplantationen) typisches Krankheitsbild ist die hepatosplenische Candidiasis mit multiplen splenischen und hepatischen Abszessen (van Prehn J et al. 2017). 

Klinische Symptomatik die auf eine Candidose hinweist.

Mykologische Diagnostik; die für Hefen typischen Sprosszellen werden in einem Nativpräparat auf KOH-Basis sichtbar. Ausschluss bakterieller Infektionen.

Kultur: Im Hinblick auf die Resistenzen einiger Candida-Spezies (z.B. bei Candida glabrata, Candida krusei oder anderen Non-albicans-Spezies) gegenüber versch. Antimykotika ist die Identifikation der Spezies sinnvoll. Beim kulturellen Nachweis von nur einer einzigen Kolonie besteht der Verdacht auf eine einzige kommensale Hefezelle. Die kulturelle Identifikation einer Spezies ist weiterhin bei allen chronisch-rezidivierenden Verläufen, v.a. bei  immunsupprimierten Patienten Patienten notwendig.

Peptidnukleinsäure-Fluoreszenzinsituhybridierungs (PNA-FISH)-Methode: Diese Methode ermöglicht im Vergleich zur klassischen Diagnostikmethode der Keimschlauchbildung eine schnellere Differenzierung von C. albicans und C. non-albicans-Spezies.

Weiterhin lassen sich die Candida Spezies auch biochemisch durch Auswertung unterschiedlicher Assimilationsprofile unterscheiden (Pappas PG 2006).

PAS-Färbungen: Nachweis von Candida in Gewebeschnitten mittels Perjodsäure-Schiff-(PAS)-Färbung.

Systemische Candida-Infektion: Der Nachweis einer systemischen Candida-Infektion gestaltet sich häufig schwierig, da einerseits die klinischen Zeichen unspezifisch sind und andererseits der Nachweis der Hefezellen aus der Blutkultur oft nicht gelingt. Auch bei disseminierter invasiver Candidose, beispielsweise bei abwehrgeschwächten Patienten, sind die Blutkulturen häufig negativ (Holzheimer RG et al. 2002).

Der serologische Antikörpernachweis ist wegen zu geringer Sensitivität und Spezifität nur bedingt brauchbar (Ruhnke M et al. 2002). 

Hinweis: Eine Wood-Licht-Untersuchung ist zum Nachweis der Candidose ungeeignet.

Bakterielle Infektionen durch Streptokokken oder Staphylokokken; Erythrasma; Intertrigo; Pustulosen anderer Genese.

Mit der zunehmenden Anzahl an immunsupprimierten Patienten und der Einführung neuer Therapiemethoden kam es auch zu einem Anstieg an lebensbedrohlichen Pilzinfektionen. Problematisch war zudem die Zunahme an Resistenzen gegen die verfügbaren Antimykotika. 

Zwei Hauptgruppen der Antimykotika, Polyene und Azole, haben ebenso wie die Allylamine die Zellmembran als Zielstruktur. Das einzige systemisch einsetzbare Polyen ist Amphotericin B , das für fast 30 Jahre das einzige verfügbare Antimykotikum in der Therapie systemischer Mykosen war.

Der Wirkmechanismus dieser Substanzklasse beruht auf einer Bindung an das Sterol/Ergosterol der Zellmembran, wodurch es zur Porenbildung kommt. Die daraus resultierende Permeabilitätserhöhung der Zellmembran führt zum Zelltod. Sekundäre Resistenzen gegen Amphotericin B oder gegen Nystatin sind selten. Einige Spezies wie C. lusitaniae und C. guilliermondii sind jedoch primär resistent gegen Amphotericin B. Der Mechanismus der Polyenresistenz bei Candida scheint mit einer Reduktion des Ergosterolgehaltes einherzugehen.

Ein Problem des Amphotericin B sind die verursachten Nebenwirkungen (v.a. Nephrotoxizität). Durch den Einsatz der neueren liposomalen Amphotericin B-Zubereitungen konnte die Nephrotoxizität, bei vergleichbarer Wirksamkeit, reduziert werden. 

Die Imidazole (z.B. Ketoconazol) und Triazole (z.B. Fluconazol) hemmen die Ergosterolsynthese durch Blockierung des Cytochrom-P450 abhängigen Enzyms 14α-Demethylase. Die Folge ist eine Akkumulation toxischer Ergosterolvorstufen, Verminderung an Ergosterol mit resultierender Störung der Membranstruktur und Inhibition einiger membrangebundener Enzyme. Durch den weit verbreiteten und, v.a. bei HIV-Patienten, langdauernden Einsatz der Azole kam es zu einer Häufung von Infektionen durch Azol-resistente Candida-Stämme und zu einer Selektion von Candida-Spezies mit intrinsischer Resistenz gegen Fluconazol wie C. krusei und C. glabrata. Fluconazol wird von der Substanzgruppe der Azole am häufigsten gegen CandidaInfektionen eingesetzt.

Inzwischen sind verschiedene zur Resistenz führende Mechanismen identifiziert worden:

• Hochregulation von Multidrug Efflux Transporter Genen (ABC Transporter Gene und Major Facilitator Gen)
• Aminosäuresubstitution im Erg11p Protein (=Zielstruktur der Azole)
• Hochregulation des ERG11Gens
• Veränderungen in der Sterolzusammensetzung durch eine fehlende Aktivität der Steroldesaturase, die durch das Erg3 Gen kodiert wird.

Voriconazol, ein Vertreter der Triazole, hat ein breites Wirkungsspektrum, das sowohl Candida als auch Aspergillus einschließt (Walsh TJ et al. (2002). Es ist in Europa u.a. zur Behandlung schwerer, Fluconazol-resistenter Candida-Infektionen zugelassen. Im November 2006 wurde Posaconazol zur Prophylaxe und First-Line-Therapie bei oropharyngealen Candidosen zugelassen. In Europäischen Studien zeigte die große Mehrheit der Candida-Isolate eine hohe Sensibilität gegen diese Azole (Tortorano AM et al.2006).

Allylamine: Die Allylamine mit ihrem Hauptvertreter Terbinafin greifen ebenfalls in die Ergosterolbiosynthese ein, ihre Zielstruktur ist die Squalenepoxidase. Sie werden in der Behandlung von Infektionen durch Dermatophyten eingesetzt. Resistenzen sind beim Menschen bisher nicht bekannt. 

5-Flucytosin:  5-Flucytosin, ein Pyrimidin-Analogon mit fungistatischer Wirkung wird in der Zelle durch die Cytosin-Permease in 5-Fluoruracil umgewandelt; dieses interferiert mit der Nukleinsäure- und Proteinsynthese. Bei einigen Candida-Spezies, u.a. C. albicans Serotyp B, C. glabrata und C. krusei finden sich nicht selten primäre Resistenzen (Perea S et al. 2002). Da es auch rasch zum Auftreten sekundärer Resistenzen kommt, wird 5-Flucytosin überwiegend in Kombination mit Amphotericin B oder Fluconazol eingesetzt. Zum Wirkspektrum zählt neben Candida auch Cryptococcus Neoformans.

Echinocandine: Die neueste Substanzklasse mit einem völlig neuem Angriffspunkt bilden die Echinocandine. Sie zählen zu den Lipopeptiden, die aus einem zyklischen Hexapeptid mit N-verknüpften Fettsäureseitenketten aufgebaut sind . Die Echinocandine entfalten ihre antimykotische Wirkung durch nicht-kompetitive Hemmung der β–1,3-Glucan Synthetase und stören dadurch die Zellwandbiosynthese (Ghannoum MA et al. 1999). Mit Caspofungin wurde der erste Vertreter dieser Substanzgruppe 2001 von der EMEA zugelassen. Verschiedene Studien belegen eine gute Wirksamkeit von Caspofungin im Vergleich zu Amphotericin B und Fluconazol in der Therapie der oropharyngealen und ösophagealen Candidiasis (Villanueva A et al. 2002). Von klinischer Bedeutung ist auch die gute Wirksamkeit von Caspofungin gegen Azol-resistente Candida. Insgesamt können die Echinocandine als Fortschritt in der antimykotischen Therapie betrachtet werden. Das Protein Fks1p, die katalytische Untereinheit der β–1,3-Glucan Synthetase, ist vermutlich die Zielstruktur der Echinocandine (Douglas CM et al. 1997).

S.weiterhin unter: Candidose, intertriginöse; Candidose, enterale; Candida-Sepsis; Candida-Granulom; Candidose der Mundschleimhaut; Vulvovaginale Candidose;

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