Schnitzler-Syndrom L53.86

Das Schnitzler-Syndrom (SchS) ist eine seltene, spät auftretende, nicht hereditäre (familiäre) Autoinflammatorische Erkrankung (AID) , von der in der medizinischen Literatur bisher < 350 Fälle berichtet wurden (de Koning HD 2014). Nach den 2012 aufgestellten diagnostischen Straßburger Kriterien (s.u.) zeigt das Schnitzler-Syndrom einen chronischen urtikariellen Ausschlag und eine monoklonale Gammopathie vom IgM- und seltener IgG-Typ (85%/15 % der Fälle; obligatorische Hauptkriterien/de Koning HD 2014). Zu den kleineren Straßburg-Kriterien der Krankheit gehören rezidivierendes Fieber, abnormes Knochenremodeling mit oder ohne Knochenschmerzen, ein neutrophiles Infiltrat in der Hautbiopsie und Leukozytose oder erhöhtes CRP.

Die Häufigkeit der Hautbefunde variiert stark, wobei einige Patienten ständig Hautsymptome aufweisen, während bei anderen nur wenige Male im Jahr ein Ausbruch auftritt. Einzelne Hautläsionen bleiben 12-48 Stunden lang bestehen (de Koning 2014). Hautausschläge und Fieber treten häufig gleichzeitig auf und können durch Stress, Kälte, Hitze, Alkohol, scharfe Speisen und körperliche Aktivität ausgelöst werden (de Koning et al.2014; Lipsker D 2010). Zusätzlich zu den Straßburger Kriterien können die Patienten Arthralgie, Myalgie, Lymphadenopathie, Gewichtsverlust, Hepatosplenomegalie und Angioödeme aufweisen (de Koning, 2014). Das Risiko, innerhalb von 10 Jahren eine lymphoproliferative Störung, meist Waldenström-Makroglobulinämie, zu entwickeln, beträgt etwa 13 % (de Koning, 2014).

Die Ätiopathogenese des Schnitzler-Syndroms ist bislang nicht vollständig geklärt. Nach heutigem Verständnis handelt es sich um ein erworbenes autoinflammatorisches Syndrom, das durch eine ausgeprägte Aktivierung der Interleukin-1-Signalachse, insbesondere von IL-1β, charakterisiert ist. Mehrere klinische und experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass eine Überaktivierung des angeborenen Immunsystems mit gesteigerter Produktion proinflammatorischer Zytokine eine zentrale Rolle spielt.

Pathophysiologisch wird eine Aktivierung des Inflammasoms, insbesondere des NLRP3-Inflammasoms, diskutiert. Dieses multiproteinäre intrazelluläre Komplexsystem führt über die Aktivierung von Caspase-1 zur proteolytischen Spaltung von Pro-IL-1β zu aktivem IL-1β, welches anschließend sezerniert wird und eine systemische Entzündungsreaktion auslöst. Die zentrale Bedeutung dieser Signalachse wird durch die ausgeprägte klinische Wirksamkeit von IL-1-gerichteten Therapien, insbesondere des IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra, des monoklonalen Anti-IL-1β-Antikörpers Canakinumab sowie des löslichen IL-1-Fusionsproteins Rilonacept, unterstützt. Unter diesen Therapien kommt es häufig zu einer raschen und nahezu vollständigen Kontrolle der systemischen Symptome sowie der kutanen Manifestationen.

Ein weiteres charakteristisches Merkmal des Schnitzler-Syndroms ist die nahezu obligate monoklonale Gammopathie, meist vom Typ IgM-κ, seltener IgG. Die pathogenetische Bedeutung dieser B-Zell-Klone ist bislang nicht abschließend geklärt. Diskutiert werden sowohl eine paraneoplastische Aktivierung des angeborenen Immunsystems, als auch eine direkte Beteiligung monoklonaler Immunglobuline an der Aktivierung entzündlicher Signalwege. Klinisch relevant ist die Beobachtung, dass ein Teil der Patienten im Langzeitverlauf eine lymphoproliferative Erkrankung, insbesondere einen Morbus Waldenström oder ein Non-Hodgkin-Lymphom, entwickelt.

Genetische Untersuchungen konnten in einzelnen Fällen somatische Mosaikmutationen im NLRP3-Gen nachweisen, welche zu einer Inflammasomaktivierung führen und eine pathogenetische Verbindung zu den Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) herstellen. Diese Mutationen werden jedoch nur bei einer Minderheit der Patienten gefunden, sodass sie nicht als universeller Mechanismus des Schnitzler-Syndroms gelten.

Erhebliches Krankheitsgefühl mit rezidivierenden Fieberschüben (bei etwa 90% der Patienten mit Temperaturen < 40 °C), rezidivierendem, juckendem oder auch schmerzendem, stammbetontem, urtikariellem Exanthem (neutrophile urtikarielle Dermatose /NUD) (Exanthemschübe gehen mit dem periodischen Fieber parallel), Abgeschlagenheit und Müdigkeit, Arthralgien, Arthritiden und Knochenschmerzen (v.a. Tibia und Beckenknochen). Zusätzlich können Lymphknotenschwellungen und Hepatosplenomegalie auftreten.

Die neutrophile urtikarielle Dermatose (NUD) ist der charakteristische Hautbefund des SchS und geht anderen Anzeichen und Symptomen der Krankheit häufig voraus (de Koning, 2014). Die NUD ist jedoch nicht spezifisch für SchS, da sie auch bei anderen autoinflammatorischen Syndromen wie CAPS und AOSD (adultes Still-Syndrom) auftreten kann, die als Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden müssen (Chen S. 2022). Die NUD ist durch manchmal konfluierende, erythematöse, ringförmige oder makulopapulöse Läsionen mit einem Durchmesser zwischen 0,5 und 3 cm gekennzeichnet. Im Vergleich zur chronischen spontanen Urtikaria sind die SchS-Läsionen weniger ödematös. Der Ausschlag ist symmetrisch verteilt und betrifft den Rumpf und die Extremitäten, während Kopf und Hals nur selten betroffen sind. Die Handflächen und Fußsohlen sind nie betroffen . Die Häufigkeit der Exantheme variiert beträchtlich und reicht von täglich bis wenige Male pro Jahr, während einzelne Hautläsionen in der Regel 12-48 Stunden andauern und ohne Narbenbildung abheilen (de Koning, 2014). Die kutane Beteiligung kann durch verschiedene Faktoren wie Stress, Alkohol, scharfe Gewürze, Nahrungsmittel, körperliche Arbeit und Exposition gegenüber heißen oder kalten Temperaturen ausgelöst werden (Lipsker, 2010). Ein lokaler Kältetest (Eiswürfeltest ist jedoch negativ Krause et al. 2012b). Nur 21 % der Patienten mit SchS entwickeln im Laufe der Zeit juckende Hautläsionen, wobei die Patienten stattdessen häufig über ein brennendes Gefühl berichten. Angioödeme treten nur bei 8 % der Patienten mit SchS auf (de Koning HD 2014).

Die Diagnose des Schnitzler-Syndroms basiert auf den Strasbourg-Kriterien. Hierfür müssen beide Hauptkriterien sowie mindestens zwei Nebenkriterien bei IgM-Gammopathie beziehungsweise drei Nebenkriterien bei IgG-Gammopathie erfüllt sein.

Hauptkriterien

• Chronisch rezidivierendes urtikarielles Exanthem
• Monoklonale Gammopathie (meist IgM, seltener IgG)

Nebenkriterien

• Rezidivierendes Fieber (>38 °C)
• Objektiver Knochenumbau (Osteosklerose) oder Knochenschmerzen
• Neutrophile Dermatitis in der Hautbiopsie ohne Nachweis einer leukozytoklastischen Vaskulitis
• Entzündungszeichen im Labor (CRP-Erhöhung und/oder Leukozytose)

In den meisten Fällen stellt der urtikarielle Hautausschlag das erste klinische Manifestationszeichen dar und geht den systemischen Symptomen häufig voraus. In einer großen Fallserie lag das mediane Alter beim Auftreten des Exanthems bei etwa 51 Jahren, während Fieber im Median mit 52 Jahren auftrat (de Koning 2014).

• Chronische Urtikaria (wichtigste Differenzialdiagnose): Keine Fieberschübe; ebenso fehlt die breite Krankheitssymptomatik des Schnitzler-Syndroms. Kein Nachweis einer MGUS.
• Urtikaria, autoreaktive. Bild der chronischen (nicht fieberhaften), therapieresistenten Urtikaria. Häufig Angioödeme; meist erhöhte Anti-TPO-AAK und erhöhtes CRP.
• Adultes Still-Syndrom: Ähnliche klinische Symptomatik mit rezidivierenden Fieberschüben, Arthralgie und Muskelschmerzen. Eine Gammopathie fehlt. Hautveränderungen sind von ähnlicher Natur. Weiterhin: Leukozytose (> 10.000/μl) mit > 80% Neutrophilie, Serositis, Rheumafaktor negativ, ANA negativ.
• CAPS = Kryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom: Sehr seltene Erkrankung; klinisches Bild der kälteinduzierten Urtikaria mit mutilierenden Arthralgien. Langfristige Folgen durch die ständig erhöhten Entzündungsparameter sind bei einem Teil der Patienten eine systemische Amyloidose.
• Systemischer Lupus erythematodes (SLE): Auch hierbei können urtikarielle oder urtikariell-papulöse, fieberhafte Exantheme auftreten; die Labor- und immunologische Sysmptomatik (ANA, ENA; Immunfluoreszenz) ist jedoch beweisend.
• Lymphoproliferative Erkrankungen mit Paraproteinämie (s.u. Paraproteinämie, Hautveränderungen).
• Fiebersyndrome, hereditäre, periodische (sehr selten; entsprechende Familienanamnese; keine Gammopathien). S.a. Muckle-Wells-Syndrom; CINCA-Syndrom (chronisches infantiles neurologisches kutanes und artikuläres Syndrom) und Kryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom.
• POEMS-Syndrom (sehr selten): Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie (Myelom-Nachweis!). Hautveränderungen werden mit Hyperpigmentierungen, Hypertrichose, Ödem der Extremitäten und Hautverdickungen beschrieben; durchaus unterschiedliches Bild.

Die Therapie des Schnitzler-Syndroms zielt primär auf die Blockade der Interleukin-1-Signalachse. Als Therapie der ersten Wahl gilt der IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra (100 mg täglich subkutan). In zahlreichen Fallserien führt Anakinra innerhalb weniger Stunden bis Tage zu einer raschen und meist vollständigen Kontrolle der systemischen Symptome sowie der kutanen Manifestationen. Bei kontinuierlicher Therapie kann eine langfristige Krankheitskontrolle über mehrere Jahre erreicht werden. Nach Absetzen kommt es jedoch häufig zu einem raschen Wiederauftreten der Symptome.

Alternativ können weitere IL-1-gerichtete Therapien eingesetzt werden, insbesondere der monoklonale Anti-IL-1β-Antikörper Canakinumab sowie das Fusionsprotein Rilonacept, welche ebenfalls eine hohe Wirksamkeit zeigen.

Systemische Glukokortikoide können zu einer raschen Besserung der Symptome führen, sind jedoch aufgrund der Nebenwirkungen und der häufig unzureichenden Krankheitskontrolle keine geeignete Langzeittherapie und werden überwiegend überbrückend eingesetzt.

Antihistaminika zeigen in der Regel keine relevante Wirkung, da es sich pathogenetisch nicht um eine mastzellvermittelte Urtikaria handelt.

Der Einsatz von Rituximab wurde in Einzelfällen beschrieben, zeigt jedoch eine uneinheitliche Wirksamkeit und stellt derzeit keine Standardtherapie dar.

Da das Schnitzler-Syndrom typischerweise mit einer monoklonalen Gammopathie assoziiert ist und ein Teil der Patienten im Verlauf eine lymphoproliferative Erkrankung entwickeln kann, sind regelmäßige hämatologische Verlaufskontrollen empfohlen.

• Die 52-jährige Pat. beobachtete seit 10 Jahren über rezidivierende, urtikarielle Hautveränderungen am gesamten Integument. Die etwa 4-6 Wochen persistierenden Schübe seien anfänglich in Abständen von mehreren Monaten aufgetreten. Sie hätten sich im Laufe der Jahre zeitlich verdichtet. Im letzten Jahr beobachte sie jedoch täglich Hauterscheinungen. Hierbei fühle sie sich regelmäßig, grippeartig "krank" mit Unwohlsein, Abgeschlagenheit, undefinierbaren Myalgien und wechselhaften, durchaus schmerzhaften Gelenkbeschwerden. Der Hausarzt habe eine deutlich erhöhte BSG und eine Leukozytose von 12.000-15.000 /µl festgestellt. Die bisherige Therapie erfolgte mit intervallartig applizierten Glukokortikoiden (diese hätten in mittlerer Dosierung prompt geholfen), zeitweise in Kombination mit Azathioprin (100 mg/Tag p.o.).
• Befund: Erhebliches Krankheitsgefühl mit Temperaturen zwischen 39,5 und 40 °C. Dichtes stammbetontes urtikarielles Exanthem. Abgeschlagenheit und Müdigkeit, Arthralgien, Arthritiden und Knochenschmerzen. Sonographisch nachgewiesene Splenomegalie und mäßige Lymphadenopathie. CRP ist deutlich erhöht, hohe BSG, wechselhafte hohe Leukozytose (12-15.000 ul) mit Neutrophilie, Thrombozytose; Nachweis einer IgM-Gammopathie (6,5 mg/l), keine Bence-Jones-Proteinurie.
• Histologie (unspezifisch): mäßig dichtes gefäßbetontes perivaskuläres, rundzelliges Infiltrat. Immunhistologie: unspezifisch.
• Dg.: Schnitzler Syndrom.
• Therapie: Anakinra (100 mg/Tag s.c.). Darunter prompte Besserung der klinischen Symptomatik. Absetzen des Präparates führte allerdings zu einem prompten Rezidiv. Unter der jetzt fortgeführten Therapie mit Anakinra ist die Pat. seit 10 Monaten erscheinungsfrei.

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