Parkinson-Krankheit und Hauterkrankungen

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine progrediente neurodegenerative Erkrankung, die durch das Auftreten zahlreicher motorischer und nicht-motorischer Symptome gekennzeichnet ist. 

Das Konzept der Haut als Spiegel des Parkinsonismus geht auf den Beginn des letzten Jahrhunderts zurück. Seitdem wurden zahlreiche Belege für einen kausalen Zusammenhang zwischen der neurologischen Störung und Veränderungen an den Bereichen der Haut mit der reichhaltigsten Talgdrüsenversorgung (Seborrhoe/seborrhoische Dermatitis) gesammelt. Allerdings haben die vielen nach wie vor bestehenden Unklarheiten hinsichtlich einiger allgemeiner Aspekte des Hautzustands selbst (Fehlen standardisierter Diagnosekriterien, hohe Variabilität der Prävalenzschätzungen und Kontroversen über Ätiologie und Pathomechanismen) bislang eine Beurteilung der tatsächlichen Natur und Bedeutung (sofern vorhanden) der beobachteten Zusammenhänge erschwert (Mastrolonardo M et al. 2003).

Grundsätzlich lassen sich Hautsymptome bei Patienten mit Parkinson-Krankheit in zwei Gruppen einteilen:

Nicht-iatrogene Symptome bei PD:

• Störungen der Schweiß- und Talgdrüsenfunktionen (Hyper/Hypohidrose/Seborrhoe/Sialorrhoe, Rhinorrhoe)
• Dermatologische Erkrankungen wie seborrhoische Dermatitis, Rosazea, bullöses Pemphigoid.
• Erhöhte Melanominzidenz bei PD-Patienten .

Iatrogene dermatologische Erkrankungen bei PD (UAWs bei Therapiemodalitäten)

• Livedo reticularis bei Amandatin-Therapie)
• Allergische Hautreaktionen auf eine dopaminerge Therapie (sehr selten).
• Erythromelalgie in Verbidnung mit Ergoline als Dopaminagonisten(Ergolinderivate leiten sich in ihrer Struktur vom Grundgerüst der Mutterkornalkaloide ab) (Eisler T et al. 1981; Monk BE et al. 1984).

Sialorrhoe (Speichelfluss), ein übermäßiges Ansammeln oder Austreten von Speichel aus der Mundhöhle, ist eines der häufigen nicht-motorischen Symptome bei PD-Patienten. Die Pathophysiologie des Speichelflusses bei PD ist bisher nicht vollständig geklärt. Therapeutisch erfolgreich sind minimalinvasive Behandlungen (lokale Injektionen in die Speicheldrüsen) mit Botulinumtoxin der Serotypen A und B erfolgreich. Beide sind als Erstlinientherapie für die Behandlung von chronischer Sialorrhö zugelassen (Isaacson J et al. 2020).

Seborrhoe: Die Talgdrüsensekretion ist bei Männern und Frauen mit Parkinson im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Personen quantitativ deutlich erhöht (Kohn SR et al. 1973). Die Ursache für diese erhöhte Talgdrüsenaktivität ist nicht bekannt. Die Therapie mit L-Dopa führt bei PD-Patienten zu einer signifikanten quantitativen Verringerung der Talgproduktion.

Rhinorrhoe: Rhinorrhoe ist bei PD-Patienten ein häufiges Symptom. Die Pathophysiologie dieses Symptoms ist bisher nicht geklärt. In einer Querschnittstudie (n= 451 Patienten mit PD und 233 Kontrollpersonen) lag Prävalenz von Rhinorrhö bei PD-Patienten bei 45,0 %. Sie unterschied sich signifikant von den Kontrollpersonen (p < 0,001). Das Durchschnittsalter der Patienten mit PD und Rhinorrhoe war höher als das der Patienten mit PD ohne Rhinorrhoe (Chen T et al. 2022)

Hyperhidrose/Hypohidrose: In Studien die die Prävalenz beider Probleme separat in PD-Populationen ermittelten wurde Hyperhidrose bei 10 - 100 % (durchschnittlich etwa 40 %) Hypohidrose bei 10- 40 % (durchschnittlich etwa 15 %) der PD-Patienten festgestellt (Swinn L et al. 2003). Hyperhidrose kann bereits in der prämotorischen Phase der Parkinson-Krankheit auftreten (2 bis 10 Jahre vor dem Auftreten typischer motorischer PD-Symptome) (Sunyer C et al. 2015). Die Symptomatik scheint mit fortschreitender Erkrankung häufiger aufzutreten (Antonini A et al. 2012). Hyperhidrose kann mit orthostatischer Hypotonie, Sialorrhö und Harnwegsbeschwerden assoziiert sein. Kopf und Rumpf sind bevorzugt betroffen. Weitere Korrelate mit erhöhtem Schwitzen sind Kamptokormie (als Kamptokormie wird eine unwillkürliche, vorwärtsgerichtete Beugung des Rumpfes bis zu 45° bezeichnet; Kamptokormie kann im Stehen, Gehen oder Sitzen auftreten, wobei die Beugung meist in diesen aktiven Positionen stärker ausgeprägt ist als in Ruhe) und Gangfreezing (als Gangfreezing wird ein plötzliches, unvorhersehbares Stocken oder Erstarren der Bewegung beim Gehen bezeichnet. Betroffene können das Gefühl haben, dass ihre Füße am Boden festkleben, und Schwierigkeiten haben, die Bewegung wieder in Gang zu bringen).

Die Pathophysiologie von Schweißstörungen bei Parkinson ist unklar. Wahrscheinlich sind sowohl zentrale Funktionsstörungen, einschließlich der sympathischen Neuronen in der intermediolateralen Zellkolonne des Rückenmarks, als auch eine periphere autonome Denervierung beteiligt. Therapeutisch gibt es keine evidenzbasierten Empfehlungen für die Behandlung von Schweißstörungen bei Parkinson. Es wurde jedoch festgestellt, dass vermehrtes Schwitzen durch eine verstärkte dopaminerge Therapie und eine kontinuierlichere Medikamentengabe (Reduzierung der OFF-Zeit) verbessert werden kann. Fokales vermehrtes Schwitzen kann mit intradermalen Botulinumtoxin-Injektionen wirksam behandelt werden.

Seborrhoische Dermatitis: Die seborrhoische Dermatitis (SD) wurde erstmals 1927 von D. Krestin als Manifestation von PD beschrieben (Krestin D 1927). Die SD-Prävalenz wird für PD-Patienten zwischen 19 -59 % angegeben (Fischer M et al. 2001). Männliche Parkinson-Patienten sind häufiger als Frauen betroffen (Martignoni E et al.1997; Fischer M et al. 2001). Die Seborrhoische Dermatitis tritt häufig schon in frühen und sogar prämotorischen Stadien der PD in Erscheinung. Daraus kann gefolgert werden, dass Patienten mit SD mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PD rechnen müssen. Diese Konstellation deutet darauf hin, dass es sich um ein prämotorisches Merkmal der PD handeln könnte, das mit den Störungen des  autonomen Nervensystems zusammenhängt (Tanner CM et al. 2012). Die Symptome äußern sich in zentrofazialen, scharf abgegrenzten, fettig-schuppenden Erythemen und Plaques. Weiterhin finden sich schuppende Plaques am Haaransatz, an den Augenbrauen, an der Glabella, in den Nasolabialfalten, an den Ohren und am Rumpf (Peyri J et al. 2007). Unter einer Therapie mit L-Dopa tritt bei PD-Patienten häufig eine Verbesserung der SD-Symptome ein, wobei dieser Effekt nicht mit Höhe oder Dauer der L-Dopa-Therapie korreliert, auch nicht mit dem Schweregrad der SD (Burton JL et al. 1970). Die Ätiologie der Parkinson-assoziierten seborrhoischen Dermatitis ist nicht geklärt. Nachweislich ist bei PD-Patienten eine positive Korrelation zwischen SD und dem Auftreten von Malassezia globosa sowie einer hohen Phosphatase- und Lipaseaktivität der Haut (Arsenijevic VSA et al. 2014).

Ebenfalls im Zusammenhang mit PD wurden eine transiente akantholytische Dermatose (Morbus Grover/Pranteda G et al. 2009) und eine Periorale Dermatitis beschrieben.

Bullöses Pemphigoid: BP ist die häufigste autoimmune Blasenbildungskrankheit. Bei BP-Patienten muss mit einer erhöhten Prävalenz neurologischer Erkrankungen, darunter Schlaganfall, Demenz, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und amyotrophe Lateralsklerose gerechnet werden. Die Prävalenz des Bullösen Pemphigoids bei PD-Patienten zwischen 2 und 18 % (Niemann N et al. 2021). Ätiopathogenese: BP wird Antikörperbildung gegen die Hemidesmosomenproteine BPAg1/230 k) und BPAg2/180 kD vermittelt. Die beiden Isoformen von BPAg1 – die endotheliale Isoform (BPAg1-e) und die neuronale Isoform (BPAg1-n) weisen eine hohe Homologie auf. Es ist zu vermuten, dass die neurodegenerativen Prozesse im Rahmen der Parkinsonpathogenitäten zur Decouvrierung der neuronalen Isoform von BPAg1 führen (diese Proteine sind physiologischerweise vor Autoaggression geschützt) was, aufgrund von Kreuzreaktivitäten, zu antoimmuner subepithelialer Blasenbildung führt (Behlim T et al. 2014; Li L et al. 2009).

Melanom: Mehrere bevölkerungsbasierte Studien haben ein verringertes Risiko bei Patienten mit PD für die meisten Krebsarten bestätigt, mit Ausnahme von Melanomen, die bei Patienten mit PD signifikant häufiger auftreten als in der Allgemeinbevölkerung (Bertoni JM et al. 2010; Walter U et al. 2016). In einer größeren Metaanalyse (n= 292.275 Patienten) wurde eine OR von 1,83 (95 % KI, 1,46–2,30) errechnet (Huang P et al. 2015). Das Melanomrisiko war sowohl bei europäischen PD-Patienten (OR, 1,44; 95 % KI, 1,22–1,70) als auch US-amerikanischen (OR, 2,64; 95 % KI, 1,63–4,28) erhöht. Es wurden keine signifikanten Unterschiede beiden Inzidenzen von Männern und Frauen nachgewiesen. Als mögliche Ursachen für das erhöhte Melanomrisiko bei PD-Patienten wurde der gemeinsame embryonale Ursprung von Melanozyten und Neuronen in der Neuralleiste aufgeführt (Pan T et al. 2011). Polymorphismen im MC1R-Gen wurden angeführt. Andere genomweite Assoziationsstudien zu Einzelnukleotidpolymorphismen bei Pigmentstörungen oder beim Melanom bestätigten jedoch kein erhöhtes Risiko für PD  (Dong J et al. 2014;Puig‐Butille JA et al. 2014; Tell‐Marti G et al. 2015).Eine interessante Erkenntnis stammt aus einer aktuellen Studie, in der somatische Mutationen in metastasiertem kutanem Melanom (CM), die durch Whole-Exome-Sequenzierung entdeckt wurden, mit den 15 Parkinson-assoziierten Genen (PARK- PARK1, PARK2, PARK6 usw.) verglichen (Gene deren Mutationen zur Entstehung einer familiären/monogenetischen Form von Parkinson führen können). 48 % der Melanomproben wiesen ≥1 PARK-Mutation auf und 25 % wiesen mehrere PARK-Mutationen auf, was im Vergleich zu einer Lungenkarzinomgruppe signifikant erhöht war. Die Überrepräsentation somatischer PARK-Mutationen beim Melanom der Haut deuten zumindestens auf gemeinsame Dysregulationswege für beide Erkrankungen hin (Inzelberg R et al. 2016).In diesem Zusammenhang muss auch die EU-Richtlinien gewertet werden, die das Vorliegen eines malignen Melanoms als Kontraindikation für eine L-Dopa-Therapie ausweist.

Iatrogene dermatologische Erkrankungen bei PD.

In diesem Zusammenhang sind UAWs bei Amantadin zu erwähnen. Die Livedo reticularis (LR) ist eine seltene Komplikation, die bei der Amantadin-Therapie auftritt (Quaresma MV et al.2015). Der genaue pathophysiologische Mechanismus von LR bei PD ist nicht geklärt.

Weitere orale Medikamente: Allergische Hautreaktionen auf eine dopaminerge Therapie sind sehr selten. Die Erythromelalgie, eine seltene neurovaskuläre Hauterkrankung, die durch Erytheme, Schwellungen und schmerzhafte Brennen gekennzeichnet ist, wurde mit Ergoline Dopaminagonisten in Verbindung gebracht (Ergolinderivate leiten sich in ihrer Struktur vom Grundgerüst der Mutterkornalkaloide ab) (Eisler T et al. 1981; Monk BE et al. 1984).

SNCA als diagnostische Marker für die Parkinson-Erkrankung:

SNCA ist ein neuronales Protein, das mehrere Funktionen in der synaptischen Aktivität erfüllt, wie z. B. die Regulierung des synaptischen Vesikeltransports und die anschließende Freisetzung von Neurotransmittern (Burré J et al. 2010; Logan T et al. 2017). SNCA spielt auch eine Rolle bei der Regulation der Dopamin-Neurotransmission, indem es sich mit dem Dopamin-Transporter (DAT1) verbindet und dadurch dessen Aktivität moduliert (Butler B et al. 2015). SNCA wirkt auch als molekulares Chaperon in dem es die Faltung von synaptischen Fusionskomponenten, den sogenannten SNAREs (Soluble NSF Attachment Protein REceptors), an der präsynaptischen Plasmamembran unterstützt (Logan T et al. 2017).

Bei der Parkinson-Krankheit faltet sich SNCA von einer α-Helix zu einer β-Faltblatt-reichen Konformation um und polymerisiert zu toxischen Fibrillen und Aggregaten (Irwin DJ et al. 2013). Die Ausbreitung der SNCA-Pathologie von Zelle zu Zelle wurde in vitro in Zellkulturen sowie in vivo in verschiedenen Tiermodellen nachgewiesen. Wichtig ist, dass die SNCA-Pathologie in verschiedenen peripheren menschlichen Geweben nachgewiesen wurde, darunter in der Riechschleimhaut/dem Riechkolben, den Speicheldrüsen, dem Magen-Darm-Trakt und der Haut (Michell AW et al. 2005). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass z.B. eine Hautbiopsie als diagnostischer Marker oder sogar als prämotorischer Biomarker für PD in Frage kommt. Die kutanen pSNCA-Ablagerungen scheinen von proximalen (Rumpf, Brust, Oberschenkel) zu distalen (distale Beine, Finger) Körperpartien abzunehmen (Doppler K et al. 2014; Donadio V et al. 2014).

Nachweislich ist eine autonome Hautdysfunktion bei PD (Rodriguez‐Leyva I et al. 2014). Dazu im Einklang sind abnormale vasomotorische Reflexe (die mittels Thermografie mit einem Kältestresstest bewertet werden können) der Nachweis von abnormer Hautfaltenbildung als Reaktion auf ein  Eintauchen der Hände in warmes Wasser, abnormale sympathische Hautreaktionen, abnorme Hautwiderstandswerte und Hautwiderstandsreaktionen gehören (Antonio‐Rubio I et al. 2015; Djaldetti R et al. 2001; Esen F et al. 1997).

Studien zur Morphologie und Verteilung von Hautnerven bei PD ergaben, dass der Verlust der dermalen Nervenfasern und eine verminderte intraepidermale Nervenfaserdichte konsistente Befunde sind. Vermutet wird ein längenunabhängiger Verlust intraepidermaler Nervenfasern in Verbindung mit dem Auftreten von pSNCA an proximalen Stellen und eine mit der pSNCA-Verteilung korrelierende Denervierung der Schweißdrüsen (Donadio V et al. 2014). ).

Hautfibroblasten von PD könnten in Zukunft eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Therapie von PD spielen. Nachweislich ist eine erhöhte SNCA-Expression in PD-Hautfibroblasten. Weiterhin werden mitochondriale Dysfunktion und ein verminderter Energiestoffwechsel in Hautfibroblasten von Patienten mit PD beobachtet. Dies wurde in Kulturen von Patienten mit Parkin-Mutationen und SNCA-Triplikation bestätigt (Hoepken HH et al. 2008). Ebenso wurde eine erhöhte Apoptose-Anfälligkeit von Hautfibroblasten bei genetischen PD-Patienten mit Variationen im PARK6-Gen nachgewiesen, außerdem eine verminderte Cholesterinbiosynthese in Hautfibroblasten. Möglicherweise können Hautfibroblasten durch die Entwicklung induzierter pluripotenter Stammzellen eine wichtige Rolle in zukünftigen Zellersatztherapien spielen (Jacobs BM 2014).

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