SNCA-Gen

Das SNCA-Gen  (SNCA  steht für: Synuclein Alpha) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 4q22.1 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkripte identifiziert, die für verschiedene Isoformen kodieren. Zu den mit dem SNCA-Gen verbundenen Signalwegen gehören Antivirale Mechanismen durch IFN-stimulierte Gene und Regulierung von aktiviertem PAK-2p34 durch Proteasom-vermittelten Abbau. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist SNCB.

Das vom SNCA-Gen kodierte Protein Alpha-Synuclein gehört zur Familie der Synucleine, zu der auch Beta- und Gamma-Synuclein gehören. Synucleine kommen reichlich im Gehirn vor. Alpha- und Beta-Synuclein hemmen selektiv die Phospholipase D2. Synuclein Alpha könnte zur Integration der präsynaptischen Signalübertragung und des Membrantransports dienen. Defekte im SNCA-Gen stehen im Zusammenhang mit der Entstehung der Parkinson-Krankheit. SNCA-Peptide sind ein Hauptbestandteil der Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten.

SNCA ist ein neuronales Protein, das mehrere Funktionen in der synaptischen Aktivität erfüllt, wie z. B. die Regulierung des synaptischen Vesikeltransports und die anschließende Freisetzung von Neurotransmittern (Burré J et al. 2010; Logan T et al. 2017). SNCA nimmt als Monomer an der Exozytose synaptischer Vesikel teil, indem es die Vesikelpriming, Fusion und Dilatation exozytotischer Fusionsporen verstärkt (Logan T et al. 2017; Huang CC et al. 2018). Mechanistisch wirkt es durch Erhöhung der lokalen Ca²⁺-Freisetzung aus Mikrodomänen, was für die Verstärkung der ATP-induzierten Exozytose essenziell ist (Huang CC et al. 2018).

SNCA wirkt auch als molekulares Chaperon in seinem multimeren membrangebundenen Zustand und unterstützt in Verbindung mit Cystein-String-Protein-alpha/DNAJC5 die Faltung von synaptischen Fusionskomponenten, den sogenannten SNAREs (Soluble NSF Attachment Protein REceptors), an der präsynaptischen Plasmamembran (Logan T et al. 2017). Diese Chaperon-Aktivität ist wichtig für die Aufrechterhaltung einer normalen SNARE-Komplex-Assemblierung während des Alterungsprozesses (Burré J et al. 2010). SNCA spielt auch eine Rolle bei der Regulation der Dopamin-Neurotransmission, indem es sich mit dem Dopamin-Transporter (DAT1) verbindet und dadurch dessen Aktivität moduliert (Butler B et al. 2015).

Zu den mit SNCA assoziierten Krankheiten gehören Demenz, Lewy-Körperchen und Parkinson-Krankheit 1, autosomal-dominant.

1. Burré J et al. (2010) Alpha-synuclein promotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro. Science 329:1663-1667.
2. Butler B et al. (2015) Dopamine Transporter Activity Is Modulated by α-Synuclein. J Biol Chem 290:29542-29554
3. Huang CC et al. (2018) Soluble α-synuclein facilitates priming and fusion by releasing Ca2+ from the thapsigargin-sensitive Ca2+ pool in PC12 cells. J Cell Sci 131:jcs213017
4. Logan T et al. (2017) α-Synuclein promotes dilation of the exocytotic fusion pore. Nat Neurosci20:681-689