Kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom 3, familiäres L50.2

Das autosomal-dominant vererbte (Gandhi et al. 2009) familiäre autoinflammatorische Kälte-Syndrom-3 (FCAS3), das auch als PLCG2-assoziierter Antikörpermangel und Immundysregulation (PLAID) bezeichnet wird durch heterozygote Deletionen im PLCG2-Gen (600220.0001-600220.0003) auf Chromosom 16q23 verursacht (Ombrello et al. 2012).

Das Krankheitbild FACS  wurde früher wie andere Entitäten dieser Familie unter dem Begriff "Kälteurtikaria" subsummiert. Inzwischen wurde erkannt, dass diese Erkrankungsgruppe zu den zu den hereditären periodischen Fiebersyndrome zugehörig ist. Alle diese Entitäten sind durch kälteprovozierbare  juckende, brennende oder auch leicht schmerzende Exantheme (meist auf die Kontaktstelle begrenzt) gekennzeichnet, die von Fieberschüben und weiteren Zeichen der Inflammation begleitet werden können. Bisher wurden 4 Genotypen mit gering unterschiedlichem Phänotypus beschrieben, die jetzt unter der  Bezeichnung "Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrome, familiäre Form 1-4" geführt werden: 

• Das „Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom 1, familiäres  (FCAS1) ist ein hereditäres autoinflammatorisches Syndrom, das durch eine heterozygote Mutation im NLRP3-Gen (1q44) verursacht wird. FCAS1 ist klinisch durch wiederkehrende Schübe (bei wiederholter Exposition) urtikarieller Exantheme gekennzeichnet, die mit Arthralgien, Myalgien, Fieber und Schüttelfrost sowie Schwellungen der Extremitäten nach Kälteeinwirkung einhergehen. Nach jahrzehntelangem Verlauf können in seltenen Fällen Patienten auch eine spät auftretende Nierenamyloidose entwickeln
• Das "Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom 2, familiäres" (FCAS2; OMIM: 609648). Das autosomal dominant vererbte Syndrom 2  wird durch heterozygote Mutationen im NLRP12-Gen (609648) hervorgerufen.
• Das autosomal-dominant vererbte "Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom 3, familiäres" (FCAS3).
• Das „ Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom 4, familiäres “ kurz FCAS4, ist mit einer heterozygoten Mutation im NLRC4-Gen (606831) auf Chromosom 2p22 assoziiert.

Das Kälteinduzierte autoinflammatorisches Syndrom 3, familiäre Form ist eine autosomal dominante Immundefizienz, die durch die Entwicklung eines urtikariellen Exanthems, verbunden mit Pruritus als loakle oder systemische Reaktion auf Kälteexposition gekennzeichnet ist. Selten kommt es zur Blasenbildung. Betroffene Personen haben variable zusätzliche immunologische Defekte, einschließlich Antikörpermangel, verringerte Anzahl von B-Zellen, defekte B-Zellen, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen (Ombrello et al. 2012).

Gandhi et al. (2009) berichteten über 3 miteinander nicht verwandte Familien mit einer Kälteurtikaria. Die Betroffenen entwickelten innerhalb von 5 Minuten nach Kälteeinwirkung ein juckendes urtikarielles Exanthem, vereinzelt auch ein Angioödem. Bei den meisten Patienten begann die Urtikaria in den ersten sechs Lebensmonaten. Die Symptome persistierten lebenslang. Subjektive Verbesserungen des Schweregrads der Symptomatik trat nach dem Alter von 30 Jahren auf. Verdunstungskälte schien der wichtigste Auslöser zu sein, da alle Patienten über Symptome nach Kälteeinwirkung berichteten. So führte beispielsweise die Träne eines Patienten bei Raumtemperatur zu einem Erythem entlang der Tränenlinie; Körperpartien die in warmem Wasser erwärmt wurden, danach der Raumtemperatur ausgesetzt wurden, entwickelten juckende Erytheme. Hauttests zeigten, dass schon die Verdunstung von Wassertropfen zu einer Kontakturtikaria führten. Kälteeinwirkung im Freien führten ebenfalls  zu Kontakt-Erythemen oder Kontakt-Urtiakaria. Überwiegend klangen die lokalen Hautreaktionen innerhalb von 30 Minuten nach der Wiedererwärmung ab.

Auslösend waren: kalte Umgebung (100 %), Kontakt mit kaltem Wasser (92 % bzw. 100 % der Patienten in den beiden Familien), Umgang mit kalten Gegenständen (54 % bzw. 71 %),  die Einnahme kalter Speisen oder Getränke (69 % bzw. 100 %/ komplikative Schwellung des Oropharynx). Alle Patienten wiesen Juckreiz und urtikarielle Erytheme auf. Angioödeme bei <50 % der Patienten.

Ombrello et al. (2012) berichteten über drei nicht verwandte Familien mit FCAS3. Alle Patienten hatten negative Ergebnisse bei Hauttests mit Eiswürfeln und Kaltwassertauchen, aber positive Ergebnisse bei Hauttests auf Verdunstungskälte und allgemeine Exposition gegenüber kalter Luft. Darüber hinaus wiesen 26 von 27 getesteten Patienten immunologische Defekte auf, darunter Antikörpermangel (75 %), wiederkehrende Infektionen (56 %) sowie Autoantikörper oder Autoimmunerkrankungen (56 %). Laboruntersuchungen ergaben verminderte IgA- und IgM-Werte im Serum, verminderte zirkulierende B-Zellen, verminderte NK-Zellen. IgE meist erhöht.

1. Gandhi C et al. (2009) Familial atypical cold urticaria: description of a new hereditary disease. J Allergy Clin Immun 124: 1245-1250.
2. Ombrello  MJ et al. (2012) Cold urticaria, immunodeficiency, and autoimmunity related to PLCG2 deletions. New Eng J Med 366: 330-338.