Interleukin-36

Als Interleukine (von lat/griech. inter = zwischen; leukos = weiß; kinein = sich bewegen) wird eine Gruppe von körpereigenen, kurzkettigen Regulatorproteine (Zytokine) des Immunsystems bezeichnet (IL1-IL38). Interleukine sind Mediatoren für Induktion, Verlauf und Kontrolle der T-Zell-vermittelten zytotoxischen Immunreaktionen sowie der B-Zell-Aktivierung (Antikörperproduktion). Sie werden vorwiegend von stimulierten Leukozyten, Monozyten und Makrophagen gebildet und sezerniert. Bisher sind etwa 38 unterschiedliche Interleukine eindeutig identifiziert. Jedem Zytokin der Interleukingruppe ist nomenklatorisch eine Zahl zu ihrer Klassifikation zugewiesen (IL-1 bis IL-38 - Stand 2017).

Interleukin-36 alpha, IL-36beta, IL-36gamma und IL-36Ra sind Mitglieder der Interleukin-1-Familie, die an einen gemeinsamen Rezeptor, den Interleukin-36 Rezeptor, binden. Alle 4 Interleukin-36 Untereinheiten werden durch unterschiedliche Gene kodiert.  

Der gemeinsame Interleukin-36 Rezeptor ist aus 2 Ketten zusammengesetzt: IL-36R und IL-1R/AcP. Der durch Interleukin-36alpha, IL-36beta und IL-36gamma gebundene Zytokin-Rezeptor-Komplex aktiviert NF-kappaB and MAPKs und induziert über diese Signale inflammatorische Reaktionen.

Das Rezeptorprotein IL-36Ra (wird von dem IL36RN-Gen kodiert), ein IL-36-Rezeptor-Antagonist, ist ebenfalls ein Mitglied der Interleukin-1-Zytokinfamilie. Dieses Rezeptorprotein kommt vor allem in der Haut vor und ist ein natürlicher Antagonist der drei IL-36 Agonisten Interleukin-36alpha, IL-36beta und IL-36gamma. Interleukin-36Ra bindet ebenfalls an den Interleukin-36 Rezeptor, inhibiert somit die Bindung der agonistischen Liganden an diesen Rezeptor.

Die Zytokine der Interleukin-36 Gruppe werden vorwiegend durch epitheliale Zellen exprimiert. Sie wirken auf Immunzellen, aktivieren v.a. dendritische Zellen; weiterhin beeinflussen sie epitheliale Zellen und Fibroblasten.

Die Rolle von  Interleukin-36 wurde überwiegend in der Haut demonstriert. Über die Induktion bei Keratinozyten können die Interleukin-36-Zytokine inflammatorische Reaktionen auslösen. Sie sind involviert in der psoriatischen Inflammation. 

Eine Mutation, des für den Interleukin-Rezeptor Antagonisten Interleukin-36Ra kodierenden Gens (IL36RN), führt zu einer aberranten Funktion dieses Rezeptorzytokins, zu einer ungeregelten Produktion von inflammatorischen Zytokinen, und klinisch zu einer schweren generalisierten Psoriasis pustulosa (Marrakchi S et al. 2011).

Beim primären Sjögren-Sydrom finden sich erhöhte Serum- und Gewebespiegel von IL-36alpha. Ein Antinterleukin-36-Antikörper (Spesolimab - die Zulassung ist inzwischen wieder zurückgezogen worden) war für die generalisierte pustulöse Psoriasis zugelassen. 

1. Ciccia F et al. (2015) Interleukin-36α axis is modulated in patients with primary Sjögren's syndrome. Clin Exp Immunol 181:230-238. 
2. Gabay C et al. (2015) Regulation and function of interleukin-36 cytokines in homeostasis and pathological conditions. J Leukoc Biol 97:645-652.
3. Gresnigt MS et al. (2013) Biology of IL-36 cytokines and their role in disease. Semin Immunol 25:458-465.
4. Marrakchi S et al. (2011) Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med 365:620-628.
5. Towne JE et al. (2011) Interleukin-36 (IL-36) ligands require processing for full agonist (IL-36α, IL-36β, and IL-36γ) or antagonist (IL-36Ra) activity. J Biol Chem 286:42594-42602.