IEIwA

Monogenische atopische Erkrankungen; PAD; Atopie, Atopische Dermatitis; IgE, Eosinophilie; Asthma bronchiale;   

Inborn Errors of Immunity with Atopy (IEIwA) auch PADs (Primäre atopische Erkrankungen/Milner JD 2020) gennant, sind chronische monogene atopische Erkrankungen, deren grundlegende klinische Merkmale durch allergie- oder atopiebedingte Symptome gekennzeichnet sind. An der Pathogenese dieser genetischen Erkrankungen sind verschiedene Signalwege beteiligt, die für die Entstehung eines atopischen Milieus verantwortlich sind, das meist mit einem ausgeprägten IgE-Anstieg einhergeht. Bei Patienten mit IEIwAs wird häufig das gleichzeitige Vorliegen eines primären Immundefekts oder einer Störung der Immunregulation beobachtet. Verschiedene angeborene Immundefekte (IEI=Inborn Errors of Immunity) manifestieren sich durch ein breites Spektrum an Phänotypen, das von Immundefekten bis hin zu Allergien, Autoimmunität und Autoinflammation reicht. Darüber hinaus treten bei diesen Erkrankungen häufig ein polymorphes Spektrum an chronischen ekzematösen Hauterkrankungen (atopische Dermatitis) auf.

Schätzungen zufolge umfassen die IEIwAs/PADs > 50 monogene Erkrankungen. Der Verdacht auf einer „IEIwA “ sollte dann in Erwägung gezogen werden, wenn folgende klinische Hinweise vorliegen (Schweregrad von +=leicht und ++++= sehr schwer):

• eine positive Familienanamnese ++++
• Schwere atopische Dermatitis ++++
• Anzeichen einer pathologischen Anfälligkeit für Infektionen  ++/+++
• Anzeichen einer Immundysregulation oder einer syndromalen Erkrankung ++++
• Erhöhtes Gesamt IgE (>2.000-5.000kU/l)++++
• Eosinophilie+++
• Nahrungsmittelallergien +++
• Asthma+/++
• Autoimmunität +/+++
• Viruswarzen oder persistierenmde Herpesvirusinfektionen
• Gedeihstörungen +/++
• Malignome v.a. bei DOCK8-Mangel

Diese Hinweise, auch in unterschiedlicher Expression sind Anlass genug eine genomweite Analyse mittels Gesamtgenomsequenzierung (WGS) zu veranlassen. Dies erspart den Patienten unnötige Untersuchungen, senkt Morbidität und Mortalität. Die Interpretation der WGS-Ergebnisse erfordert große Vorsicht hinsichtlich des kausalen Zusammenhangs zwischen klinischen Sympotmen und IEIwAs-Phänotypen. So können unterschiedliche klinische Phänotypen durch Funktionsgewinn- (GOF) oder Funktionsverlust- (LOF) Mutationen in dem ein und selben Gen bedingt sein. Weiterhin können die Ursachen für die phänotypische Variabilität bei IEI auch von unterschiedlichen Aktivitätsniveaus mutierter Proteine abhängen, die mit hypomorphen und hypermorphen Mutationen zusammenhängen.

Die hier vorliegende Einteilung entspricht der heute gebräuchlichen Klassifikation der „Inborn Errors of Immunity with atopy“ innerhalb der übergeordneten Gruppe der angeborenen Immundefekte (Inborn Errors of Immunity) und berücksichtigt sowohl klassische Hyper-IgE-Syndrome als auch neu identifizierte Defekte des TH2-Signalwegs, der epithelialen Barriere und der regulatorischen T-Zell-Funktion. Die Erkrankungen lassen sich pathogenetisch geordnet nach Name/Gendefekt/Vererbungsmodus/klinische Symptome wie folgt einteilen (Castagnoli R et al. 2021). Grundsätzlich kann man monogene atopische Erkrankungen (PADs/ IEIwa) gruppenweise nach übergeordneten pathophysiologischen Gesichtspunkten einteilen:

• Treg-Defekte: FOXP3 (IPEX), CTLA4, LRBA, DEF6, STAT5B
• TH2-Signalweg: STAT6, IL4RA, STAT5B
• NF-κB-Signalweg: CARD11, CARD14, BCL10, MALT1
• Zytoskelett und Zellmirationsdfekte: DOCK8, DOCK2, WAS, ARPC1B, WIPF1
• Barriereproteine: SPINK5, DSG1, DSP, CDSN, FLG, CDSN
• Barrieredefekte und Glykosylierungsstörungen: PGM3, SPINK5, FLNA, EXTL3
• Zytokin-Signalwege: STAT3, ZNF341, IL6ST, IL6R, IL21R

Einteilung monogener atopischer Erkrankungen nach ihrem Gendefekt:

• BCL10-Mangel/Gendefekt: BCL10/AR/ Klinisch: Atopie, Infektionen
• CARD11-dominant negative Mutation (CADINS =CARD11-associated dominant interference of NF-κB signaling)  
• CARD11/AD/Klinisch: Schwere Atopie, Asthma, Nahrungsmittelallergien
• CARD11-assoziierte Atopie/ Gendefekt: CARD11/AR/Kombinierte Immundefizienz mit schwerer Atopie, hohes IgE! 
• CARD11-Komplettdefizienz/Gendefekt: CARD11/AD/Klinisch: kombinierte Immundefizienz mit Infektionen und Ekzmen 
• CARD14 – Gendefekt/ Gendefekt: CARD14-BCL10-MALT1-Signalwegdefekte/ Klinisch: verschiedene unterschiedlich Ekzeme, psoriasiforme Morphololgie, Immundefizienz
• CARD14-assoziierte Erkrankung/Gendefekt: CARD14/AD/Klinisch: Psoriasiforme und ekzematöse Hautentzündungen
• CBM-Komplex-Defekte (sehr selten, Mutationen in den Genen die den CBM-Signalweg betreffen/CARD–BCL10–MALT1-Komplex). Dieser Signalweg ist essenziell für die Aktivierung von Lymphozyten und die Auslösung der NF-κB-vermittelten Immunantwort.
  klinisch: unterschiedlich -  Ekzeme, Allergien, Immundefizienz
• CDSN-Mangel (Peeling-Skin-Syndrom Typ B)/Gendefekt: CDSN/ AR/ Klinisch: Hautablösung, Atopie
• CTLA4-Haploinsuffizienz/Gendefekt: CTLA4/AD/ Klinisch: Autoimmunität, Ekzem, Allergien
• DEDicator of cytokinesis 8 (DOCK8)/Gendefekt: DOCK8/AR/ Klinisch: Schwere Virusinfektionen, Asthma, Allergien, Ekzem, erhöhte Tumorrisiko
• DEF6-Mangel/Gendefekt: DEF6/AR/Klinisch: Autoimmunität und schwere Atopie
• DOCK8-Mangel/Gendefekt: DOCK8/AR/Klinisch: Schwere atopische Dermatitis, Virusinfektionen, Allergien, Tumorrisiko
• DSG1-Mangel (SAM-Syndrom)/ Gendefekt: DSG1/AR/ Klinisch: Schwere Dermatitis, multiple Allergien, Stoffwechselstörung
• DSP-Mangel (SAM-Syndrom)/Gendefekt: DSP/AR/ Klinisch: Schwere Dermatitis, Allergien
• ERBIN-Mangel/Gendefekt: ERBIN/AD/Klinisch: Hyper-IgE, schwere Atopie, Bindegewebsveränderungen
• FERMT1 (Kindler-Syndrom): Gendefekt: FERMT1/AR/ Klinisch: Barrierestörung mit (inkonstanten) atopischen Manifestationen, Hautfragilität, Photosensitivität, 
• Filaggrin-assoziierte Syndrome/Gendefekt: FLG/AD/Klinisch: Barrierestörung, schwere Atopie (keine klassische IEI)
• FLG2-Mangel/Gendefekt: FLG2/ AR/ Klinisch: Barrierestörung, Atopie
• Filamin A-Defizienz mit Atopie/Gendefekt: FLNA/X-dominant/ Klinisch: Ekzem, Lungenbeteiligung, Infektionen  
• IL21R-Mangel/ Gendefekt: IL21R/AR/ Klinisch: Chronische Infektionen, Ekzem
• IL4Rα-Gain-of-function/Gendefekt: IL4RA/AD/Klinisch: Ausgeprägte TH2-Dominanz, Ekzem
• IL6R-Mangel-Gain-of function-assoziierte Atopie/Gendefekt: IL6R/AR/Klinisch: früh beginnende atopie mit Ekzemen, hohe IgE-Werte
• IL6ST-Mangel/ Gendefekt: IL6ST/AR/ Klinisch: Hyper-IgE-ähnliches Syndrom mit Infektionen und Ekzem
• IPEX-Syndrom/Gendefekt: RAG1, FOXP3/X-chromosomal/Klinisch: Schweres Ekzem, Nahrungsmittelallergien, Autoimmunität, Diabetes mellitus Typ 1, Aortenaneursyma, 
• Loeys-Dietz-Syndrom mit Atopie/Gendefekt: TGFBR1, TGFBR2, SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3/AD/ Klinisch: a-llergien, Asthma, -ekzen, Gefäßaneurysma, Skelettanomalien
• LRBA-Mangel/Gendefekt: LRBA/AR/Klinisch: Autoimmunität, Ekzem, Allergien
• MALT1-Mangel/Gendefekt: MALT1/AR/ Klinisch: Schweres Ekzem, kombinierte Immundefizienz
• Omenn-Syndrom/Gendefekt: RAG1, RAG2 u.a. /AR/Klinisch: Erythrodermie, schweres Ekzem, sehr hohes IgE, Eosinophilie, Immundefizienz, SCID
• PGM3-Mangel/Gendefekt: PGM3/AR/Klinisch: Hohes IgE, Asthma, Infektionen, Neuroentwicklungsstörung
• SERPINB7-/Gendefekte: SERPINB7/ AR/ klinisch: selten mit atopischem Phänotyp beschrieben 
• SPINK5-Mangel (Netherton-Syndrom)/Gendefekt: SPINK5/AR/ Klinisch: Ichthyosis linearis circumflexa, Trichorrhexis invaginata, schwere Atopie
• STAT3-Hyper-IgE-Syndrom (Job-Syndrom)/Gendefekt: STAT3/AD/ Klinisch: Ekzem, sehr hohes IgE, Abszesse, Pneumatozelen, Skelett- und Zahnanomalien
• STAT5B-Mangel/Gendefekt: STAT5B/AR/ Klinisch: Ekzem, Gedeihstörung, Immundefizienz
• STAT6-Gain-of-function-syndrome/Gendefekt/ STAT6/ AD/ Klinisch: Schwere frühkindliche Atopie, Ekzeme, Nahrungsmittelallergien, Anaphylaxien, Eosinophilie, sehr hohes IgE
• Wiskott-Aldrich-Syndrom/ Gendefekt: WAS/X-chromosomal/Klinisch: Ekzem, Thrombozytopenie, Infektionen, Autoimmunität
• ZNF341-Mangel/Gendefekt: ZNF341/AR/Klinisch: (wie STAT3 -HIES/AD/ Ekzem, sehr hohes IgE, Abszesse, Pneumatozelen, Skelettanomalien

Klinische Warnzeichen, die auf angeborene Immundefekte mit atopischen Phänotypen (IEIwA) hindeuten.

• schwere atopische Manifestationen (insbesondere bei Mehrfachauftreten) mit sehr frühem Beginn (und fehlender Ansprechbarkeit auf Standardtherapien)
• wiederkehrende und schwere Infektionen durch atypische/opportunistische Erreger
• Kleinwuchs und/oder Gedeihstörung
• Lymphoproliferation und/oder Malignome
• Polyautoimmunität
• schwerer, anhaltender/therapieresistenter Durchfall (auch mit eosinophiler Infiltration) und/oder Enteropathie
• Polyendokrinopathie (insbesondere im Hinblick auf früh einsetzenden, gegebenenfalls neonatalen Diabetes mellitus Typ 1)
• Gefäß- und Bindegewebsanomalien
• dysmorphe Merkmale
• positive Familienanamnese hinsichtlich IEIs/Blutsverwandtschaft
• Bluterkrankungen (d. h. Purpura, Zytopenie)
• sehr hohe Gesamt-Serum-IgE-Spiegel (>2000 kU/l)
• Hypereosinophilie im peripheren Blut (>1.500 Zellen/mm³)

Aufgrund dieser Warnzeichen sollten diagnostische Gentests, einschließlich Genpanels mit Next-Generation-Sequenzierung (NGS) und, sofern verfügbar, Ganzexomsequenzierung (WES), in Zusammenarbeit zwischen dem Genetiker und dem kliknisch arbeiotenden arzt durchgeführt werden. Gentests stellen den Goldstandard für die Diagnose von IEIwA dar. 

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