YAP1-Gen

Das YAP1-Gen  (YAP1 steht für: Yes1 Associated Transcriptional Regulator) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 11q22.1 lokalisiert ist. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten, die unterschiedliche Isoformen kodieren. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist WWTR1.

Das YAP1-Gen kodiert einen nachgeschalteten nukleären Effektor des Hippo-Signalwegs, der an der Entwicklung, dem Wachstum, der Reparatur und der Homöostase beteiligt ist. Das YAP1-Gen spielt als Transkriptionsregulator dieses Signalwegs eine Rolle so auch bei der Entstehung und dem Fortschreiten verschiedener Krebsarten und könnte als potenzielles Ziel für die Krebsbehandlung dienen.

Das kodierte Protein ist kein Transkriptionsregulator mit doppelter Funktion als Coaktivator und Korepressor. Es ist entscheidend für die Kontrolle der Organgröße und die Tumorsuppression durch Einschränkung der Proliferation und Förderung der Apoptose. Der Kern des Hippo-Signalwegs umfasst eine Kinasekaskade mit STK3/MST2 und STK4/MST1 sowie dessen regulatorischem Partner SAV1, der LATS1/2 in Verbindung mit ihrem regulatorischen Protein MOB1 phosphoryliert und aktiviert. Diese Aktivierung führt zur Phosphorylierung und Inaktivierung des Onkoproteins YAP1 und WWTR1/TAZ (Zhao B et al. 2008). Die Phosphorylierung von YAP1 durch LATS1/2 verhindert dessen Translokation in den Zellkern und reguliert so die Expression seiner Zielgene (Zhao B et al. 2008). Die transkriptionelle Regulation der Genexpression erfordert TEAD-Transkriptionsfaktoren und moduliert das Zellwachstum, das verankerungsunabhängige Wachstum und die Induktion der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) ((Zhao B et al. 2008).

Spielt eine Schlüsselrolle bei der Gewebespannung und der 3D-Gewebestruktur, indem es das kortikale Aktomyosin-Netzwerk reguliert und über ARHGAP18 wirkt, ein Rho-GTPase-aktivierendes Protein, das die F-Aktin-Polymerisation unterdrückt (Porazinski S et al. 2015). Es unterdrückt auch die Ziliogenese, indem es als transkriptioneller Co-Repressor der TEAD4-Zielgene AURKA und PLK1 wirkt.

Zu den mit YAP1 assoziierten Krankheiten gehören Kolobom, okulär, mit oder ohne Hörbeeinträchtigung, Lippen-Gaumenspalte und/oder beeinträchtigte geistige Entwicklung und Uvealkolobom, Lippen-Gaumenspalte und geistige Behinderung.  Zu den damit verbundenen Signalwegen gehören die Genexpression (Transkription) und die Reaktion von Endothelzellen auf Scherspannung.

1. Porazinski S et al. (2015) YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape. Nature 521:217-221.
2. Rötzer V et al. (2016) Desmoglein 3-Dependent Signaling Regulates Keratinocyte Migration and Wound Healing. J Invest Dermatol 136:301-310.
3. Tsang SM et al. (2012) Non-junctional human desmoglein 3 acts as an upstream regulator of Src in E-cadherin adhesion, a pathway possibly involved in the pathogenesis of pemphigus vulgaris. J Pathol 227:81-93.
4. Uttagomol J et al. (2019) Evidence for the Desmosomal Cadherin Desmoglein-3 in Regulating YAP and Phospho-YAP in Keratinocyte Responses to Mechanical Forces. Int J Mol Sci 20:6221.
5. Zhao B et al. (2008) TEAD mediates YAP-dependent gene induction and growth control. Genes Dev 22:1962-1971