Toll-like-Rezeptor-8-Mangel-Syndrom

Sehr seltenes monogenes autoinflammtorisches Immunmangelsyndrom das erstmals 2021 durch Aluri J et al. beschrieben wurde und das durch eine heterogene pathogene TLR8-Variante verursacht wird. Beschrieben wurde das Krankheitsbild u.a. bei 6 nicht miteinander verwandten Männern Krankheitsbilder mit Neutropenien, Infektionen, Lymphoproliferationen, humoralen Immundefekten. Bei einigen Fällen traten Knochenmarkversagen in Verbindung mit 3 verschiedenen Varianten im X-chromosomalen Gen TLR8, das den endosomalen Toll-like-Rezeptor 8 (TLR8/Xp22.2) kodiert.

Der Mechanismus der Neutropenie, dem Hauptmerkmal von TLR8-GOF, scheint multifaktoriell zu sein und umfasst sowohl Produktions- als auch Zerstörungsmechanismen, basierend auf antineutrophilen Antikörpern, direkter Zytotoxizität und/oder der Fas-Liganden-vermittelten Zerstörung von Neutrophilen und Vorläuferzellen sowie einer beeinträchtigten Neutrophilen-Differenzierung und -Überleben durch proinflammatorische Mediatoren.

Die meisten Patienten leiden an Infektionen, die sowohl durch häufige als auch durch seltene Mikroorganismen verursacht wurden, die offenbar auf eine abnormale adaptive Immunität und die Folgen einer lang anhaltenden Neutropenie zurückzuführen sind (z. B. Aspergillus).

Bei mehreren Patienten wurde aufgrund von Anzeichen einer lymphoproliferativen Erkrankung (z. B. Splenomegalie), Zytopenien und Laborbefunden, die häufig bei ALPS (Autoimmune lymphoproliferative Syndrom) auftreten (z. B. doppelt negative T-Zellen (DNTs), Autoantikörper und erhöhte Vitamin-B12-Spiegel], die Diagnose ALPS gestellt.

Autoantikörper gegen Blutzellen sind kein konsistenter Befund. Wichtig ist, dass die Neutropenie im Großen und Ganzen nicht auf die Standard-Immunsuppressiva ansprach, die üblicherweise bei Interface-Erkrankungen mit Autoimmunität eingesetzt werden, was ihre multifaktorielle Ursache mit ähnlichen Merkmalen wie BMF-Entitäten verdeutlicht. Eine anhaltende und/oder therapieresistente Neutropenie ist eine Indikation für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT).

5 Patienten wiesen somatische Varianten in TLR8 mit <30 % Mosaizismus auf, was auf einen dominanten Mechanismus als Ursache für den klinischen Phänotyp hindeutet. Mosaizismus wurde auch in Hautfibroblasten von 3 Patienten nachgewiesen, was zeigt, dass die Mutationen nicht auf das hämatopoetische Kompartiment beschränkt waren (Aluri J et al. 2021).

Alle Varianten führten zu einem GOF (Funktionsgewinn) im TLR8-Protein. Klinisch fand sich weiterhin ein proinflammatorischer Phänotyp mit aktivierten T-Zellen und erhöhten Serumzytokinen, die mit einer beeinträchtigten B-Zell-Reifung assoziiert waren. Die Differenzierung von myeloischen Zellen aus patienteneigenen induzierten pluripotenten Stammzellen zeigte eine erhöhte Reaktionsfähigkeit gegenüber TLR8.

Bei einem neuerlichen Fall (57-jährige asiatische Frau) bestanden seit dem 14 Lebensjahr scharf berandete, großflächige bräunliche Plaques an Rumpf und Extremitäten. Weiterhin wurde ein periodisches Fieber, Exophthalmus, Anticardiolipin-Antikörper-Syndrom diagnostiziert, mit positivem Rheumafaktor und weiteren Entzündungsparameter (ESR, CRP).Nachweislich war eine heterogene pathologische Variante von c.1715G>A im Toll-like-Rezeptor 8.  

Hyperkeratose mit follikulären Hornpfröpfen, verlängerten Reteleisten, mäßiger Infiltration von Histiozyten und Schaumzellen sowie ausgeprägter Fibrose in der Dermis und im subkutanen Fettgewebe.

TLR8-GOF ist noch eine relativ junge Entität. Aus genetischer Sicht reiht sich TLR8-GOF in eine wachsende Liste von (Schnittstellen-)Erkrankungen ein, die sowohl mit Keimbahnvarianten- als auch mit somatischen (mosaikartigen) genetischen Varianten krankheitsauslösend sein können. Der Phänotyp dieser neuen Erkrankung ist wahrscheinlich noch nicht endgültig festgelegt ist (Bleesing J 2022)

1. Aluri J et al. (2021) Immunodeficiency and bone marrow failure with mosaic and germline TLR8 gain of function. Blood 137:2450-2462.
2. Bleesing J (2022) Gain-of-function defects in toll-like receptor 8 shed light on the interface between immune system and bone marrow failure disorders. Front Immunol13:935321.
3. Lee YH et al. (2012) Associations between TLR polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 30:262-265. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22325161
4. Liu JW et al. (2025)Toll-like receptor 8 deficiency syndrome result in diffuse pigmented skin rash and autoinflammatory syndrome. J Dtsch Dermatol Ges 23:763-765.