Pleckstrin-Homologie-Domäne

Proteindomäne; 

Die Pleckstrin-Homologie-Domäne (engl. Pleckstrin Homology Domain; Abk. PH-Domäne -sie ist benannt nach dem Protein Pleckstrin, in dem diese Domäne erstmals charakterisiert wurde. Pleckstrin ist ein wichtiges Substrat der Proteinkinase C in Thrombozyten) 

ist eine evolutionär konservierte, etwa 100–120 Aminosäuren umfassende Proteindomäne, die in zahlreichen intrazellulären Signalproteinen vorkommt. Im menschlichen Proteom wurden mehr als 250 Pleckstrin-Homologie-Domänen identifiziert. Alle bisher untersuchten PH-Domänen scheinen an Phosphoinositide zu binden, wobei die meisten nur schwach und unspezifisch binden. Mitglieder einer kleinen Unterklasse von PH-Domänen weisen sowohl eine hohe Affinität als auch eine hohe Spezifität für bestimmte Phosphoinositide auf (Lemmon MA et al. 2001).

Die PH-Domäne besitzt eine charakteristische dreidimensionale Struktur aus sieben antiparallelen β-Faltblattsträngen, die zwei β-Faltblätter bilden, sowie einer abschließenden C-terminalen α-Helix. An ihrer Oberfläche befindet sich bei vielen PH-Domänen eine positiv geladene Bindungstasche, die mit negativ geladenen Phosphoinositiden der Zellmembran interagiert.

Zu ihren wesentlichen Funktionen der PH-Domänen gehören:

• Membranrekrutierung: Bindung an Phosphoinositide, insbesondere Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP₂) und Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP₃).
• Signaltransduktion: Beteiligung an der Weiterleitung von Signalen verschiedener Rezeptorsysteme.
• Proteininteraktionen: Vermittlung spezifischer Wechselwirkungen mit anderen Signalproteinen.
• Zelluläre Regulation: Beteiligung an Zellwachstum, Proliferation, Migration, Überleben und Organisation des Zytoskeletts.

Nicht alle PH-Domänen besitzen allerdings eine ausgeprägte Phosphoinositid-Bindungsfähigkeit. Ihre Bindungsspezifität ist proteinabhängig.

Bedeutung für die intrazelluläre Signalübertragung

Ein klassisches Beispiel ist die Aktivierung der Serin/Threonin-Kinase AKT (Proteinkinase B) über den PI3K-AKT-Signalweg. Nach Aktivierung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) entsteht aus PIP₂ das Membranlipid PIP₃. Dieses wird von der PH-Domäne des AKT-Proteins erkannt. Dadurch wird AKT an die Plasmamembran rekrutiert und kann dort durch PDK1 und mTORC2 phosphoryliert und aktiviert werden.

PH-Domänen sind für zahlreiche immunologische, proliferative und onkogene Signalwege von Bedeutung.

Beispiele PH-Domänen-haltiger Proteine sind:

• AKT1/AKT2/AKT3: Regulation von Zellüberleben, Stoffwechsel und Proliferation.
• BTK (Bruton-Tyrosinkinase): Signalübertragung des B-Zell-Rezeptors; Mutationen können eine X-chromosomale Agammaglobulinämie verursachen.
• PDK1: Beteiligung an der Aktivierung von AGC-Proteinkinasen.
• GRP1: Beteiligung an der Regulation kleiner GTPasen und membranassoziierter Signalprozesse.
• GAB-Proteine: intrazelluläre Signaladapter, die unterschiedliche Rezeptorsignale bündeln und an zentrale regulatorische Signalnetzwerke weiterleiten.

Insbesondere Mutationen in der PH-Domäne von AKT1 können zu einer konstitutiven Aktivierung des PI3K-AKT-Signalwegs führen. Die aktivierende Mutation AKT1-E17K ist unter anderem beim Proteus-Syndrom und bei verschiedenen Tumorerkrankungen beschrieben.

Die Pleckstrin-Homologie-Domäne ist ein funktionelles Proteinmodul, das intrazelluläre Signalproteine mit spezifischen Membranlipiden und teilweise anderen Proteinen verbindet. Sie ermöglicht damit die räumlich und zeitlich kontrollierte Organisation intrazellulärer Signalprozesse. Die PH-Domäne ist somit gewissermaßen ein molekulares Adressierungssystem, das Signalproteinen vermittelt, an welcher Membran und unter welchen Bedingungen sie ihre Funktion ausüben sollen.

1. Lemmon MA et al. (2001) Molecular determinants in pleckstrin homology domains that allow specific recognition of phosphoinositides. Biochem Soc Trans 29(Pt 4):377-384.
2. Powis G et al. (2023) Pleckstrin Homology [PH] domain, structure, mechanism, and contribution to human disease. Biomed Pharmacother 165:115024.