PI3K/AKT-Signalweg

Der PI3K-PKB/AKT-Signalweg beschreibt eine hoch konservierte mehrstufige, streng kontrollierte physiologische Reaktionsabfolge. Im physiologischen Zustand der Zelle wird der PI3K/AKT-Signalweg durch Wachstumsfaktoren und Chemokine gesteuert. Diese binden an Rezeptortyrosinkinasen bzw. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) und aktivieren die PI3K und induzieren die Umwandlung von Phosphatidylinositol(3,4)-bisphosphat (PIP2)-Lipiden in Phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphat (PIP3) durch ihre katalytische Domäne.

PKB/AKT bindet an PIP3 an der Plasmamembran und ermöglicht PDK1 den Zugang und die Phosphorylierung von T308 in der "Aktivierungsschleife", was zu einer teilweisen Aktivierung von PKB/Akt führt. Diese PKB/AKT-Modifikation reicht aus, um mTORC1 durch direkte Phosphorylierung und Inaktivierung des prolinreichen Akt-Substrats von 40 kDa (PRAS40) und des Tuberöse-Sklerose-Proteins 2 (TSC2) zu aktivieren. Die Aktivierung von AKT führt zu zusätzlichen substratspezifischen Phosphorylierungen sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern, einschließlich der hemmenden Phosphorylierung der pro-apoptotischen FOXO-Proteine. Vollständig aktives PKB/AKT vermittelt zahlreiche zelluläre Funktionen wie Angiogenese, Stoffwechsel, Wachstum, Proliferation, Überleben, Proteinsynthese, Transkription und Apoptose. Die Dephosphorylierung von AKT sowie die Umwandlung von PIP3 in PIP2 durch PTEN  wirken der AKT-Signalgebung entgegen.

Regulation der Aktivität: Bei der Aktivierung des PI3K/AKT-Signalweges spielen Phosphatasen eine entscheidende Rolle, die zu einer Dephosphorylierung von Proteinen führen und dadurch die Aktivität der Signalmoleküle beeinflussen, so das Tumorsuppressorgen PTEN (Phosphatase und Tensin Homolog deleted on chromosome 10). PTEN ist ein Protein, das sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern verschiedene Funktionen ausüben kann. Membrangebundenes PTEN fungiert als Phosphatase. Das Enzym entfernt das 3-Phosphat am Phosphatidylinositoltriphosphat und bildet das Phosphatidylinositolbisphosphat (Maehama T et al. 1998). Auf diese Weise wird die Aktivität von AKT kontrolliert und die Zellproliferation und Apoptose reguliert. 

Ein weiterer Regulator des PI3K/AKT-Signalweges ist die Phosphatase SHIP (SH2 domain containing inositol 5-phosphatase). Dieses Enzym dephosphoryliert PIP3 am 5-Phosphat des Inositolringes und bildet das Phosphatidylinositolbisphosphat. SHIP-defiziente Mäuse zeigen eine erhöhte Akt-Aktivität und können myeloproliferative Syndrome entwickeln.

Obwohl PTEN und SHIP die PIP3-Level in der Zelle reduzieren, scheint das Tumorsuppressorgen PTEN eine übergeordnete Rolle in diesem Signalweg zu spielen.

In vielen Tumoren ist der PI3K/AKT-Signalweg konstitutiv aktiv.  Eine erhöhte PI3K-Aktivität kann auch durch somatische Mutationen in der katalytischen Untereinheit der PI3K (p110α) induziert werden. Drei häufige Punktmutationen im PIK3A-Gen wurden identifiziert. Zwei befinden sich in der helikalen Domäne (E542K und E545K) und eine in der Kinase-Domäne (H1047R) des Proteins (Vogt PK et al. 2007). Diese Mutationen wurden insbesondere im Prostata-, Endometrium- und Colonkarzinom sowie beim Mammakarzinom nachgewiesen (Chalhoub N et al. 2009). Dagegen sind PI3K-Mutationen im hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe eher selten (Chalhoub N et al. 2009).

Die Inhibition des PI3K/AKT-Signalweges scheint bei verschiedenen Tumoren ein möglicher Therapieansatz zu sein. Mittlerweile befinden sich mehr als 100 Substanzen in der präklinischen Entwicklung, die den PI3K/AKT-Signalweg hemmen. Eine zunehmende Anzahl dieser Inhibitoren wird inzwischen in klinischen Studien untersucht. Hierbei handelt es sich insbesondere um Substanzen, die gezielt die Kinasen PI3K, AKT und mTOR blockieren. Die Wirkungsweisen dieser neuen Inhibitoren sind vielfältig. Einige dieser Hemmstoffe wurden so entwickelt, dass gleichzeitig auch mehrere Effektorkinasen blockiert werden.

Die PI3K sind Lipidkinasen und bilden eine große Proteinfamilie, die aufgrund ihrer Struktur, Substratspezifität und ihres Aktivierungsmechanismus in drei Klassen unterteilt werden. Sie phosphorylieren den Inositolring von Inositolphospholipiden in der Plasmamembran, wobei drei verschiedene Produkte entstehen können. Die Klasse I stellt die am besten charakterisierte Form dar und unterteilt sich nochmals in Typ IA und Typ IB.

Die PI3K IA-Kinasen sind Heterodimere und bestehen aus einer p85-regulatorischen (p85α, p55α, p50α, p85β oder p55γ) und einer p110-katalytischen (p110α, p110β oder p110δ) Untereinheit. Die p85-Einheit wird von drei verschiedenen Genen (PIK3R1, PIK3R2 und PIK3R3) kodiert, wobei von PIK3R1 drei zusätzliche Spleißvarianten (p85α, p55α, p50α) bekannt sind (Engelman JA et al. 2006). Die p85α- und p85β-Einheiten werden ubiquitär exprimiert. Die Expression der anderen Isoformen ist auf spezifische Gewebe wie Muskel, Gehirn und Leber begrenzt. Die p110- Untereinheit wird von den Genen PIK3CA, PIK3CB oder PIK3CD kodiert. Während die p110α und p110β ubiquitär exprimiert werden, ist die Expression der p110δ auf das Immunsystem beschränkt (Kok K et al. 2009). Die Aktivierung der PI3K IA erfolgt über Rezeptortyrosinkinasen oder Onkogene. Nach Aktivierung einer Rezeptortyrosinkinase wird die PI3K an die Zellmembran rekrutiert.

Die PI3K IB-Kinase ist ebenfalls ein Heterodimer und besteht aus der katalytischen Untereinheit p110γ und den regulatorischen Untereinheiten p101, p84 oder p87. Die Aktivierung der PI3K erfolgt ausschließlich durch die Interaktion zwischen G-Proteinen und GPCR über die Gβγ-Domäne der regulatorischen Untereinheit. PI3K IB wird insbesondere in Leukozyten, im Herz, im Pankreas, in der Leber und im Skelettmuskel exprimiert (Patrucco E et al. 2004; Sasaki T et al. 2000).

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