LAT-Gen

Das Akronym LAT steht für „Linker for Activation of T cells“. Der physische Genort (Genlocus) für das humane LAT-Gen lautet: 16p11.2. Auf der genomischen Sequenz liegt das Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 im Bereich zwischen den Basenpaaren 28.984.803 und 28.990.784. Das LAT-Gen kodiert ein gleichnamiges Membranadapterprotein (LAT-Protein). Bei dem kodierten Protein handelt es sich um ein kleines Transmembranprotein, das insbesondere in T-Zellen und NK-Zellen exprimiert wird. LAT besitzt:

• einen sehr kurzen extrazellulären Abschnitt,
• eine Transmembrandomäne,
• eine lange zytoplasmatische Domäne mit mehreren Tyrosinresten,
• aber keine eigene enzymatische Aktivität.

Das LAT-Protein koordiniert den Aufbau eines Multiproteinkomplexes – das LAT-Signalosoms. Es verbindet die T-Zell-spezifischen und die ubiquitär vorkommenden Komponenten des T-Zell-Antigenrezeptor (TCR)-Signalwegs miteinander (Roncagalli R et al. 2010; Chinen J et al. 2017). Das von LAT-Gen kodierte LAT-Protein wird nach Aktivierung des T-Zell-Antigenrezeptor (TCR)-Signalwegs durch ZAP-70/Syk-Protein-Tyrosinkinasen phosphoryliert.

Das LAT-Protein wird nach Aktivierung des Signaltransduktionswegs des T-Zell-Antigenrezeptors (TCR) durch die Protein-Tyrosin-Kinasen ZAP-70/Syk phosphoryliert. Das Lat-Protein ist ein Transmembranprotein und lokalisiert sich in Lipid-Rafts (Lipid-Rafts = kleine Cholesterin- und Sphingolipid-reiche Inseln in der Zellmembran). Es fungiert als Andockstelle für Proteine, die eine SH2-Domäne enthalten. Nach der Phosphorylierung rekrutiert dieses Protein mehrere Adapterproteine und nachgeschaltete Signalmoleküle in multimolekulare Signalkomplexe, die sich in der Nähe der Bindungsstelle des TCR befinden.  Das Protein ist beteiligt an der FCGR3 (low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III)-vermittelten Signalgebung in natürlichen Killerzellen und FCER1 (high affinity immunoglobulin epsilon receptor)-vermittelten Signalgebung in Mastzellen. Koppelt die Aktivierung dieser Rezeptoren und ihrer assoziierten Kinasen mit distalen intrazellulären Ereignissen wie der Mobilisierung intrazellulärer Kalziumspeicher.

Zusätzlich steuert das Signalosom:

• Die Aktinpolymerisation und Bildung der immunologischen Synapse,
• die Integrinaktivierung und feste Zelladhäsion,
• die Zellpolarisation und Migration,
• die IL‑2-Produktion,
• die Proliferation, Differenzierung und das Überleben der T-Zelle.

LAT ist eine membranständige Sammel- und Andockplattform für nachgeschaltete Signalproteine. Seine Expression ist im hämatopoetischen System hoch, ebenfalls in der Haut sowie im weiblichen Fortpflanzungssystem. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten, die für verschiedene LAT-Isoformen kodieren.

LAT und Mastzelle: Nachweislich ist, dass In Abwesenheit von LAT Mastzellen einen bemerkenswerten Verlust der Sekretionsreaktion sowie verminderte Zytokinreaktionen zeigt. LAT- defiziente Mäuse wiesen nach einer systemischen Anaphylaxie-Provokation im Vergleich zu ihren normalen Artgenossen verringerte Histaminspiegel im Blut auf. Offensichtlich ist LAT ein zentraler Mediator bei der IgE-Rezeptor-Signalübertragung ist, indem es mehrere Signalwege reguliert, die die Degranulation der Mastzellen und die Zytokinproduktion beeinflussen (Rivera J et al. 2001).

Ein Funktionsverlust von LAT oder SLP‑76 unterbricht die TCR-Signalübertragung bereits in einem frühen Stadium. Die Folgen können sein:

• gestörte T‑Zell-Entwicklung im Thymus,
• Combined Immunodeficiency“ ein schwerer kombinierter Immundefekt,
• schwere oder opportunistische Infektionen,
• gestörte Immuntoleranz und Autoimmunität.
• das familiäre autoinflammatorisches Kältesyndrom 3.

1. Bacchelli C et al. (2017) Mutations in linker for activation of T cells (LAT) lead to a novel form of severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immun 139: 634-642.
2. Chinen J et al. (2017) Advances in basic and clinical immunology in 2016. J Allergy Clin Immunol 140:959-973.
3. Joachim A et al. (2023) Defective LAT signalosome pathology in mice mimics human IgG4-related disease at single-cell level. J Exp Med 220(11):e20231028.
4. Keller B et al. (2016) Early onset combined immunodeficiency and autoimmunity in patients with loss-of-function mutation in LAT. J Exp Med 213: 1185-1199.
5. Rivera J et al. (2001) A perspective: regulation of IgE receptor-mediated mast cell responses by a LAT-organized plasma membrane-localized signaling complex. Int Arch Allergy Immunol 124:137-141.
6. Roncagalli R et al. (2010) Lymphoproliferative disorders involving T helper effector cells with defective LAT signalosomes. Semin Immunopathol. 2010 Jun;32(2):117-25
7. Sommers CL et al. (2002) LAT mutation that inhibits T cell development yet induces lymphoproliferation. Science 296: 2040-2043.