CLDN9-Gen

Das CLDN9-Gen (CLDN9 steht für Claudin-9) ist ein proteinkodierendes Gen das auf Chromosom 16p13.3 lokalisiert ist. Das CLDN9-Gen kodiert für ein Mitglied der Claudin-Familie. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist das CLDN6-Gen.

Claudine sind integrale Membranproteine und Bestandteile der Tight-Junction-Stränge. Tight-Junction-Stränge dienen als physikalische Barriere, um zu verhindern, dass gelöste Stoffe und Wasser ungehindert durch den parazellulären Raum zwischen Epithel- oder Endothelzellschichten gelangen, und spielen zudem eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellpolarität und der Signalübertragung.

Claudin-9  spielt eine wichtige Rolle bei der Tight-Junction-spezifischen Ausblendung des interzellulären Raums durch kalziumunabhängige Zelladhäsionsaktivität.

Zu den mit CLDN9 assoziierten Erkrankungen gehören autosomal-rezessive Taubheit 116 und Otitis media. Zu den damit verbundenen Signalwegen gehören Blut-Hirn-Schranke und Transmigration von Immunzellen: VCAM-1/CD106-Signalweg sowie Organisation von Zell-Zell-Verbindungen.Studien an Mäusen haben gezeigt, dass dieses Gen für den Erhalt der Sinneszellen im Hörorgan erforderlich ist und dass ein Mangel an diesem Gen mit Taubheit assoziiert ist.

Das Claudin-9 Protein ist einer der Eintrittskofaktoren für das Hepatitis-C-Virus in Leberzellen.

Clostridium perfringens : Das für den Menschen pathogene Bakterium Clostridium perfringens scheidet ein Enterotoxin (CpE) aus, das über seine C-terminale Rezeptorbindungsdomäne (cCpE) auf Claudine einwirkt. Die isoformspezifische Bindung durch CpE führt zur Dissoziation von Claudinen und tight junctions (TJs), was Zytotoxizität und einen Zusammenbruch der Darmepithelbarriere zur Folge hat. Kristallstrukturen von humanem Claudin-9 (hCLDN-9) im Komplex mit cCpE zeigen, dass hCLDN-9 ein CpE-Rezeptor mit hoher Affinität ist und dass hCLDN-9-exprimierende Zellen bei Behandlung mit CpE den Zelltod erleiden (Vecchio AJ et al. 2019).

CLDN9 wird beim Adenokarzinom des Magens (STAD)“ als das Schlüsselgen identifiziert, das mit dem glykolytischen Subtyp und der Prognose von Magenkrebs assoziiefrt ist. Die CLDN9-Expression ist sowohl bei Patienten mit Magenkrebs als auch in Magenkrebszellen selbst signifikant hochreguliert. Ein CLDN9-Knockdown hemmte die Tumorproliferation, Invasion und Metastasierung sowohl in vivo als auch in vitro. Mechanistisch gesehen reguliert CLDN9 die Expression der Laktatdehydrogenase A (LDHA) und fördert den glykolytischen Stoffwechsel durch Aktivierung des Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Proteinkinase B (AKT)/Hypoxie-induzierbarer Faktor 1-alpha (HIF1α)-Signalwegs. Darüber hinaus verstärkte Laktat, ein Stoffwechselprodukt der Glykolyse, die Lactylierung und Stabilität des Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1), was die Antitumorimmunität in CD8+-T-Zellen unterdrückte und somit zur Progression des Magenkarzinoms beiträgt (Hu X et al. 2024).

Eine verminderte CLDN9-Expression ist ein Prädiktor für eine schlechte Prognose bei Endometriumkarzinom (Endo Y et al. 2022).

1. Endo Y et al. (2022) Claudin‑9 is a novel prognostic biomarker for endometrial cancer. Int J Oncol 61:135.
2. Hu X et al. (2024) Claudin-9 (CLDN9) promotes gastric cancer progression by enhancing the glycolysis pathway and facilitating PD-L1 lactylation to suppress CD8+ T cell anti-tumor immunity. Cancer Pathog Ther 3:253-266.
3. Ramzan M et al. (2021) Variants of human CLDN9 cause mild to profound hearing loss. Hum Mutat 42:1321-1335.
4. Vecchio AJ et al. (2019) Claudin-9 structures reveal mechanism for toxin-induced gut barrier breakdown. Proc Natl Acad Sci U S A 116:17817-17824.